研究人員發(fā)現(xiàn)了數(shù)千個(gè)基因對（gene pairs），其表達(dá)水平可以解釋癌癥驅(qū)動(dòng)基因的組織特異性，并影響患者的生存和藥物反應(yīng)。雖然科學(xué)家之前已經(jīng)研究過癌癥基因之間的相互作用，特別是那些導(dǎo)致合成致死的基因，但馬里蘭大學(xué)的研究小組將研究擴(kuò)展到其他類型的基因對。

研究人員利用他們設(shè)計(jì)的計(jì)算策略，研究了一類成對表達(dá)的基因?qū)Α渎?lián)合表達(dá)與患者生存相關(guān)，他們稱之為存活相關(guān)的成對基因表達(dá)狀態(tài)（survival-associated pairwise gene expression states，或SPAGEs）。正如他們今天在Cell Reports上報(bào)告的那樣，他們發(fā)現(xiàn)了近72,000個(gè)SPAGE，代表了癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集中的十幾種類型的相互作用。他們補(bǔ)充說，這些相互作用可以解釋為什么一些癌癥驅(qū)動(dòng)基因是組織特異性的，并且可以將乳腺癌腫瘤分層為許多與生存相關(guān)的亞型。

文章一作，Hannenhalli實(shí)驗(yàn)室的博士生Assaf Magen

“依靠特定的癌癥漏洞，例如某個(gè)特定突變基因與其他基因的功能關(guān)系，可能是一種潛在治療癌癥的有效方法，”資深作者，馬里蘭大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Sridhar Hannenhalli這樣表示。他和他的同事開發(fā)了一種名為SPAGE-finder的計(jì)算流程（pipeline），用于梳理腫瘤轉(zhuǎn)錄組的這些相互作用。流程首先將基于其活性水平的基因分為低，中或高表達(dá)狀態(tài)，因此對于每對基因，存在九種可能的共活性狀態(tài)。然后，它會(huì)篩選那些影響患者生存的基因?qū)Γ瑹o論它們是正面還是負(fù)面影響。

研究人員使用這種方法分析了代表18種不同癌癥類型的5,288個(gè)腫瘤?？傊麄兇_定了與患者存活相關(guān)的71,946個(gè)SPAGE。這些基因中的許多參與細(xì)胞分裂和增殖，這些過程本身與癌癥有關(guān)。

經(jīng)過進(jìn)一步篩選后，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了1,704個(gè)SPAGEs—— 其中包括133個(gè)已知癌癥基因和50個(gè)乳腺癌特異性驅(qū)動(dòng)基因 – 這些基因涉及蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的相鄰基因。

Hannenhalli指出，這些基因相互作用，可能解釋“為什么某些癌癥驅(qū)動(dòng)基因會(huì)導(dǎo)致某些組織類型的腫瘤發(fā)展而在其他組織中不會(huì)”，因?yàn)樗鼈兊南嗷プ饔玫幕驅(qū)Α鞍閭H”可能在不同的組織中以不同的水平表達(dá)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了一些與吉西他濱，洛莫司汀和紫杉醇等藥物反應(yīng)相關(guān)的SPAGE。

特別是，他們在TCGA隊(duì)列中揭示了與頭頸癌中紫杉醇反應(yīng)相關(guān)的SPAGE。其中一種SPAGE參與了BCL的失活和ITPR1的過度活化，并負(fù)向影響腫瘤適應(yīng)性。紫杉醇通過抑制由BCL2，TUBB1和MAP編碼的蛋白起作用，研究人員指出，他們的分析表明，當(dāng)ITPR1高表達(dá)時(shí)，紫杉醇對BCL2的抑制作用增強(qiáng)。

研究人員報(bào)告提及，SPAGE還可以用于將腫瘤分層為亞型。對于乳腺癌，他們使用SPAGE將METABRIC數(shù)據(jù)集中的1,981個(gè)樣本分組為具有不同生存特征的9個(gè)聚類群。雖然這些集群中的部分與五種成熟的臨床乳腺癌亞型一致，但其他一些不同。研究人員表示，這些以SPAGE為基礎(chǔ)的聚類群，可能可以代表一種區(qū)分乳腺癌的不同生存預(yù)后和突變特征的改進(jìn)方法。

Hannenhalli說：“我們的工作擴(kuò)展了戰(zhàn)略的潛在范圍，迄今為止僅限于合成致死（synthetic lethality），但獲得了一個(gè)開拓遺傳相互作用、將許多其他未探索的基因?qū)﹃P(guān)系類型包括進(jìn)來的概念?！?“我們相信這為將來使用計(jì)算方法識(shí)別和研究其他類型的遺傳相互作用奠定基礎(chǔ)?！盚annenhalli補(bǔ)充說，下一步是與其他癌癥研究人員合作，針對他們鑒別的一些基因?qū)硌芯肯鄳?yīng)的療法。

原文檢索：Magen A., Das A., Lee J.S., Sharmin M., Lugo A., Gutkind S., Shaffer, A., Ruppin E., and Hannenhalli S.: Beyond synthetic lethality: charting the landscape of pairwise gene expression states associated with survival in cancer.

來源：生物通