腫瘤患者是否能夠真正做到個(gè)性化治療？能否得到對(duì)自己有療效的藥物， 一直是每個(gè)患者關(guān)心的問(wèn)題，也是腫瘤治療的終極境界。利用最新的mRNA技術(shù)，針對(duì)腫瘤新生抗原（neoantigen）提出的腫瘤的個(gè)性化mRNA疫苗為這個(gè)問(wèn)題提供了最有可能的解決方案。

mRNA藥物的頭部企業(yè)在國(guó)外已經(jīng)獲得了資本的追捧。Moderna在2018年底IPO募資6億美元，創(chuàng)造了生物技術(shù)企業(yè)的IPO融資記錄；德國(guó)的BioNTech剛剛在2019年7月獲得了高達(dá)3.25億美元的B輪融資。VC及大藥企對(duì)mRNA行業(yè)和個(gè)性化腫瘤治療瘋狂追捧的原因，正是看好這個(gè)行業(yè)未來(lái)巨大的潛力以及mRNA藥物給腫瘤治療帶來(lái)的革命性變革。在中國(guó)，斯微生物正通過(guò)自身的平臺(tái)技術(shù)切入，在這個(gè)即將大潮涌動(dòng)的行業(yè)中嶄露頭角。

斯微生物2019年7月完成了近億元的A輪融資，投資方包括張江火炬創(chuàng)投、珠海隆門(mén)叁號(hào)、久友智慧、伊泰久友和芳華投資，天使輪投資方龍磐投資追加投資，探針資本擔(dān)任本輪財(cái)務(wù)顧問(wèn)。本輪融資將用于斯微生物mRNA 藥物GMP生產(chǎn)中心建設(shè)，開(kāi)展在三家醫(yī)院的臨床試驗(yàn)及個(gè)性化腫瘤疫苗項(xiàng)目IND申報(bào)工作。斯微生物將同步推進(jìn)后續(xù)管線的前期研究。

比肩行業(yè)龍頭，把最先進(jìn)的治療理念帶回國(guó)內(nèi)

斯微生物的三個(gè)創(chuàng)始人早在2011年就對(duì)mRNA 領(lǐng)域產(chǎn)生了濃厚的興趣，唐定國(guó)教授是腫瘤干細(xì)胞及miRNA 領(lǐng)域的大牛；李航文博士多年從事腫瘤免疫研究；而沈海法教授有8年工業(yè)界的經(jīng)驗(yàn)，并且是世界藥物遞送領(lǐng)域內(nèi)的頂級(jí)專(zhuān)家。三個(gè)人思想的交匯推動(dòng)著沈海法教授很早就開(kāi)展了mRNA遞送方面的實(shí)驗(yàn)研究，當(dāng)時(shí)Modrena才剛剛起步，BioNTech還不為人知。

2015年，沈教授實(shí)驗(yàn)室的mRNA腫瘤疫苗的初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)出爐，小鼠實(shí)驗(yàn)成果喜人。三位創(chuàng)始人堅(jiān)信mRNA市場(chǎng)的前景，并且意識(shí)到國(guó)內(nèi)mRNA技術(shù)平臺(tái)幾近空白。三人隨即著手創(chuàng)立斯微生物。

2016年5月，斯微生物在上海張江正式掛牌。2017年7月，經(jīng)過(guò)與康奈爾大學(xué)休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院（Houston Methodist Hospital）協(xié)商，斯微生物正式獲得沈海法教授發(fā)明的mRNA遞送技術(shù)相關(guān)專(zhuān)利的全球獨(dú)家授權(quán)。

mRNA疫苗：高效，安全，廣覆蓋，低成本

斯微生物的mRNA疫苗，是將體外合成的編碼新生抗原的mRNA片段，經(jīng)過(guò)納米材料包裝后，遞送到人體細(xì)胞中，在人體內(nèi)完成后續(xù)的翻譯過(guò)程，表達(dá)出患者特異性的新抗原激起人體自身的免疫反應(yīng)，讓免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并殺死攜帶有新抗原的腫瘤細(xì)胞。

mRNA腫瘤疫苗的出現(xiàn)是科研發(fā)展的聚合產(chǎn)物。近年來(lái)對(duì)于新抗原的研究讓mRNA腫瘤疫苗找到了最合適的發(fā)展方向。新抗原是一類(lèi)能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的，由于癌細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)，是目前腫瘤免疫領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)之一。每個(gè)腫瘤患者的突變情況都有細(xì)微的差別，這樣的差別使得每個(gè)患者都有特異性的新抗原。

針對(duì)新抗原的治療性疫苗研發(fā)除了mRNA途徑之外，還有多肽途徑，就是直接用體外合成新抗原的多肽來(lái)引起免疫反應(yīng)。mRNA在有效性、安全性、覆蓋范圍和成本上，都比多肽疫苗有更多潛在優(yōu)勢(shì)。因此目前全球范圍內(nèi)治療性疫苗的頭部企業(yè)，如Moderna、CureVac、BioNTech等研發(fā)方向都是mRNA疫苗。

相比多肽，mRNA在制備方面優(yōu)勢(shì)明顯。多肽疫苗的一些技術(shù)難題，比如體外合成難度高、水溶性問(wèn)題、制備成本高、周期長(zhǎng)等等，在mRNA疫苗上都能得到解決。除此之外，mRNA腫瘤疫苗還不需要HLA分型，體內(nèi)表達(dá)的抗原也沒(méi)有直接的免疫原性等一系列優(yōu)勢(shì)。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為mRNA藥物平臺(tái)將有機(jī)會(huì)成為顛覆性迭代產(chǎn)品。

mRNA遞送專(zhuān)利構(gòu)筑核心壁壘

由于裸露的mRNA直接進(jìn)入體內(nèi)極易被降解，因此mRNA疫苗領(lǐng)域的核心壁壘是有效安全的遞送系統(tǒng)。沈海法教授發(fā)明的Core-Shell mRNA遞送系統(tǒng)，有效解決了mRNA 疫苗研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵問(wèn)題。

大多數(shù)的遞送系統(tǒng)都使用單層脂質(zhì)體膜包裝運(yùn)載物，而Core-Shell則將單層結(jié)構(gòu)增加到了雙層結(jié)構(gòu)。包裝完成的運(yùn)載體要通過(guò)胞吞的方式進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，雙層膜能夠更好的保證mRNA在行使功能之前的安全性。Core-Shell平臺(tái)還展現(xiàn)出較強(qiáng)的DC細(xì)胞轉(zhuǎn)染率。

DC細(xì)胞（Dendritic Cells，樹(shù)突狀細(xì)胞）是功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，能通過(guò)DC-淋巴結(jié)-抗原遞呈，系統(tǒng)高效的激活免疫系統(tǒng)。高DC細(xì)胞轉(zhuǎn)染率意味著經(jīng)Core-Shell平臺(tái)包裝的ｍRNA疫苗能引起更強(qiáng)，更高效，更具特異性的免疫反應(yīng)。

斯微生物的第一個(gè)產(chǎn)品管線SM-Neo-Vac-1，是一款針對(duì)晚期消化系統(tǒng)腫瘤患者的新抗原個(gè)體化mRNA疫苗。該產(chǎn)品通過(guò)全外顯子測(cè)序及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，預(yù)測(cè)出患者的新抗原情況，根據(jù)每個(gè)患者的具體情況制作腫瘤疫苗。腫瘤疫苗通過(guò)皮下注射給藥，安全遞送到患者體內(nèi)，并進(jìn)行后續(xù)的免疫過(guò)程。斯微生物將于2020年進(jìn)行胃腸道腫瘤、肺癌、黑色素瘤相關(guān)產(chǎn)品的IND申報(bào)。

雖然斯微生物的第一個(gè)產(chǎn)品是個(gè)性化腫瘤疫苗，但斯微生物基于納米遞送、mRNA合成兩大平臺(tái)，致力于將公司打造成藥物研發(fā)平臺(tái)企業(yè)。“mRNA腫瘤疫苗只是公司的第一個(gè)產(chǎn)品，我們還在積極布局感染性疾病領(lǐng)域，如流感、MERS病毒等等。同時(shí)我們還將保持在腫瘤免疫治療、抗體、罕見(jiàn)病及基因治療領(lǐng)域的積極布局。除了治療之外，預(yù)防也將會(huì)是我們要關(guān)注的另一個(gè)方面。”斯微生物CEO李航文說(shuō)。

雙平臺(tái)成型，未來(lái)發(fā)展加速

在拿到了專(zhuān)利授權(quán)之后，斯微生物很快就獲得了第一筆投資。2017年9月，斯微生物獲得龍磐投資和京工弘元的天使輪投資，拿到了資金后斯微生物立刻著手進(jìn)行研發(fā)中心的建設(shè)。2018年5月，600平方米的研發(fā)中心及GMP生產(chǎn)設(shè)施投入使用，斯微生物初步具有藥物制劑CMC及mRNA 合成的生產(chǎn)能力。

自建GMP mRNA生產(chǎn)及合成體系，既是斯微生物的無(wú)奈之舉，也是他們的必然選擇。李航文剛回國(guó)的時(shí)候,曾經(jīng)了解過(guò)國(guó)內(nèi)多家CRO/CMO的頭部企業(yè)。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)沒(méi)有供應(yīng)商能夠提供IVT mRNA合成，斯微生物需要的mRNA只能從美國(guó)訂購(gòu)。但是如果從國(guó)外訂購(gòu)的話，不僅運(yùn)費(fèi)高昂，進(jìn)口程序復(fù)雜，而且時(shí)效性得不到保證。另外斯微生物Core-Shell平臺(tái)的高端納米制劑也必須要自己生產(chǎn)，這也就意味著斯微生物必須要自建GMP生產(chǎn)條件。

2019年，斯微生物開(kāi)始建設(shè)新的mRNA藥物GMP生產(chǎn)中心。“雖然自建的過(guò)程很困難，但是現(xiàn)在還是感覺(jué)值得的。我們現(xiàn)在手握兩大平臺(tái)，mRNA合成平臺(tái)和納米載藥遞送平臺(tái)，所有的生產(chǎn)流程我們自己可以完全掌控。這樣我們心里就有底氣，后續(xù)發(fā)展自然會(huì)越來(lái)越快?！崩詈轿恼f(shuō)。

斯微生物下一階段的工作重點(diǎn)除了推進(jìn)生產(chǎn)線的建設(shè)之外，還要提高產(chǎn)品的工藝體系效率。“目前全球mRNA藥物頭部企業(yè)Moderna的個(gè)性化腫瘤疫苗生產(chǎn)周期大概是4-6周，我們現(xiàn)在雖然也可以做到6周，但是還是希望效率能更高一些。新的GMP設(shè)施也是服務(wù)于我們更快，更高質(zhì)量的要求?！崩詈轿恼f(shuō)。

斯微生物目前已經(jīng)與上海長(zhǎng)海醫(yī)院、上海東方醫(yī)院、鄭大一附院、瑞金醫(yī)院等多家國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院建立了合作關(guān)系，并且已經(jīng)開(kāi)展了部分科研臨床研究。在上海長(zhǎng)海醫(yī)院，上海東方醫(yī)院鄭大一附院的臨床研究已經(jīng)通過(guò)了倫理審查并入組了病人，從迄今為止的臨床數(shù)據(jù)上看，接受治療的患者均初步顯示出良好的安全性及免疫響應(yīng)。

“去年年底可能是最艱難的時(shí)候，但是我們熬過(guò)來(lái)了?！迸c所有的創(chuàng)業(yè)者一樣，在過(guò)去的三年中，李航文經(jīng)歷了太多的起起落落。在這個(gè)看似資本寒冬的季節(jié)中，斯微生物用自己的平臺(tái)技術(shù)博得了多家機(jī)構(gòu)的支持。臨床研究順暢，GMP穩(wěn)步建設(shè)，IND即將申報(bào)，2019年注定是斯微生物加速發(fā)展的一年。在mRNA疫苗領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)中，掌握了核心競(jìng)爭(zhēng)力的斯微生物已經(jīng)在國(guó)內(nèi)mRNA 賽道取得了領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，未來(lái)更有機(jī)會(huì)與世界頂尖的企業(yè)一較高下。

來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)???作者：郝翰