近日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心衰研究所暨心律失常教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張玉珍教授科研團(tuán)隊(duì)傳來(lái)捷報(bào)：團(tuán)隊(duì)深入闡明了轉(zhuǎn)錄因子在心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化以及血管再狹窄等心血管疾病中的重要調(diào)控機(jī)制，并與東方醫(yī)院納米醫(yī)學(xué)應(yīng)用技術(shù)研究所的青年千人—-成昱教授合作開發(fā)出血管內(nèi)皮靶向性納米材料，成功實(shí)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞靶向性基因調(diào)控，通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控血管內(nèi)皮靶基因成功地逆轉(zhuǎn)了病理性心臟重構(gòu)，有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

研究結(jié)果分別刊登在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）三大心血管權(quán)威期刊：《循環(huán)》（Circulation）、《循環(huán)研究》（Circulation Research）、《動(dòng)脈硬化、血栓形成和血管生物學(xué)》（Arterioscler Thromb Vasc Biol）。資料表明，這三家期刊在國(guó)際心血管期刊中的排名分別為：《循環(huán)》第2、《循環(huán)研究》第5、《動(dòng)脈硬化、血栓形成和血管生物學(xué)》則為國(guó)際心血管一區(qū)雜志。 三篇論文的第一通訊單位均為同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院。

張玉珍及其團(tuán)隊(duì)合影

第一篇
轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)節(jié)血管損傷后血管內(nèi)膜增生中的作用如何？課題組發(fā)現(xiàn)，平滑肌細(xì)胞特異性敲除轉(zhuǎn)錄因子GATA6明顯增加血管內(nèi)膜增生，而血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除GATA6卻反而明顯減少內(nèi)膜增生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，原來(lái)血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)的GATA6上調(diào)細(xì)胞基質(zhì)蛋白CCN5的表達(dá)，從而抑制血管內(nèi)膜增生；血管內(nèi)皮細(xì)胞GATA6則上調(diào)PDGF（血小板衍生因子）的表達(dá)，以旁分泌的形式促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，從而加重血管內(nèi)膜增生。

這項(xiàng)成果今年4月4日在線發(fā)表于《動(dòng)脈硬化、血栓形成和血管生物學(xué)》（Arterioscler Thromb Vasc Biol，影響因子：6.618）上。業(yè)內(nèi)人士表示，該研究有助于進(jìn)一步理解血管支架植入術(shù)后血管內(nèi)膜增生的分子機(jī)制，為尋找治療支架植入后血管再狹窄的藥物靶點(diǎn)提供新的思路。該院博士后莊濤、副研究員劉杰和陳曉麗助理研究員為該論文第一作者，劉中民院長(zhǎng)、張玉珍教授和張林研究員為共同通訊作者。

鏈接https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.118.312263
第二篇
緊接著課題組又發(fā)現(xiàn)了調(diào)控心力衰竭的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Foxp1。血管內(nèi)皮表達(dá)的Foxp1可以改善心力衰竭的病理性心臟重構(gòu)，課題組實(shí)驗(yàn)表明通過(guò)轉(zhuǎn)基因手段去除血管內(nèi)皮中Foxp1，則加重病理性心臟重構(gòu)和降低心功能；反之，在血管內(nèi)皮中增加Foxp1的表達(dá)，則逆轉(zhuǎn)病理性心臟重構(gòu)和改善心功能。為什么會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象？課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子）β信號(hào)通路為Foxp1調(diào)控的下游靶基因，TGFβ抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮Foxp1缺失引起的心室重構(gòu)惡化。

全身性運(yùn)用TGFβ抑制劑雖然能夠改善病理性心臟重構(gòu)，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡率反而增加。如何才能扭轉(zhuǎn)這種局面，課題組嘗試運(yùn)用細(xì)胞靶向性納米材料解決這一難題，該團(tuán)隊(duì)運(yùn)用鐵磁性RGD（一種氨基酸短肽，其序列由精氨酸、甘氨酸和天門冬氨酸組成）-多肽納米材料作為載體成功將TGFβ小干擾核糖核酸RNA（siRNA）靶向?qū)胙軆?nèi)皮細(xì)胞，證實(shí)血管內(nèi)皮特異性抑制TGFβ可以減輕病理性心臟重構(gòu)和改善心功能障礙。研究人員表示，這一成果為防治心衰提供了新的思路和方法。

這項(xiàng)成果今年6月10日在線發(fā)表在《循環(huán)》（Circulation，影響因子23.054）上。該院副研究員劉杰，博士后莊濤和皮勁江醫(yī)師為該論文第一作者，張玉珍教授、劉中民教授和張林研究員為該論文的共同通訊作者。

鏈接: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039767
第三篇
課題組繼續(xù)深入研究發(fā)現(xiàn)Foxp1不僅在心力衰竭疾病中發(fā)揮重要作用，而且也參與動(dòng)脈脈粥樣硬化病的發(fā)生發(fā)展。課題組發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Klf2-轉(zhuǎn)錄因子Foxp1調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在調(diào)節(jié)炎癥小體復(fù)合物活化和控制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除Foxp1顯著增加動(dòng)脈粥樣斑塊，而血管內(nèi)皮過(guò)表達(dá)Foxp1則明顯抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。進(jìn)一步深入研究表明，F(xiàn)oxp1可以負(fù)性（反向）調(diào)控炎癥小體復(fù)合物Nlrp3（一種炎癥小體）-Caspase1（一種與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的蛋白水解酶）-IL1β（一種促炎分子），從而延緩控制動(dòng)脈粥樣硬化形成與發(fā)展。

張玉珍教授介紹，我們發(fā)現(xiàn)Foxp1可以響應(yīng)血流剪切力（指血流與血管內(nèi)皮之間的摩擦力）的變化，揭示了血流剪切力影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。她說(shuō)，研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮Klf2的表達(dá)，進(jìn)而影響Foxp1的表達(dá)，揭示出他汀類藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化病的新機(jī)制。

這項(xiàng)成果今年7月18日在線發(fā)表于《循環(huán)研究》（Circulation Research，影響因子15.862) ，受到國(guó)內(nèi)外同行的一致好評(píng)，心血管頂級(jí)綜述期刊《Nature Reviews Cardiology》主編對(duì)該文進(jìn)行了述評(píng)和重點(diǎn)推薦。該院博士后莊濤、副研究員劉杰和助理研究員陳曉麗為該論文第一作者，張玉珍教授、劉中民教授和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)Muredach Reilly教授為該論文的共同通訊作者。

鏈接https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.118.314402
短短半年時(shí)間里，張玉珍團(tuán)隊(duì)持續(xù)推出高水平科研成果，令人振奮。“我想強(qiáng)調(diào)的是，這些成果基本都在我們自己醫(yī)院獨(dú)立完成，我們對(duì)醫(yī)院和大學(xué)在軟、硬件條件上不遺余力的支持，表示感謝！”張玉珍介紹說(shuō)，在她作為PI（首席科學(xué)家）加盟東方醫(yī)院的7年多時(shí)間里，先后帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立了較為完整的冠心病和血管病變動(dòng)物模型，引進(jìn)和構(gòu)建了多種重要的工具小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠，系統(tǒng)地完善了冠心病和血管病變的研究體系，搭建出具有國(guó)際水平的冠心病和血管病變研究平臺(tái)。得益于此，該團(tuán)隊(duì)近五年來(lái)獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目7項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目2項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目1項(xiàng)，科技部973國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)，并連續(xù)發(fā)表高水平文章9篇，累積影響因子87分。

來(lái)源：同濟(jì)大學(xué)