當(dāng)扁豆大小的神經(jīng)細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)時(shí)，它們開始發(fā)出有節(jié)奏的電信號(hào)。在《細(xì)胞干細(xì)胞》近日發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，從人類干細(xì)胞中培育的大腦類器官產(chǎn)生的腦電波，隨著發(fā)育的進(jìn)展變得更加復(fù)雜，并在微型大腦中形成功能神經(jīng)回路。而且這些腦電波與人類嬰兒發(fā)育大腦中的某些特征相同。

科學(xué)家們用發(fā)育了功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的干細(xì)胞創(chuàng)造出的微型大腦，盡管大小只有人類大腦的一百萬分之一，但它們是第一個(gè)被觀察到產(chǎn)生類似早產(chǎn)嬰兒腦電波的大腦類器官，這項(xiàng)研究可以幫助科學(xué)家更好地理解人類大腦的發(fā)育。

圖 | 10個(gè)月大的人類大腦類器官（來源：MUOTRI LAB, UCSD）

“我們?cè)陔x體環(huán)境下看到的神經(jīng)活動(dòng)水平是前所未有的，”加州大學(xué)圣迭戈分校的生物學(xué)家Alysson Muotri說?！拔覀冸x建立一個(gè)能夠生成復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)早期階段的模型又近了一步?！?/p>

Muotri說：“你可以用大腦類器官做一些事，包括了解正常的人類神經(jīng)發(fā)育、疾病建模、大腦進(jìn)化、藥物篩選，甚至是人工智能。”

大腦類器官

人腦細(xì)胞的三維球體被稱為大腦類器官，是人腦相對(duì)簡(jiǎn)單的模型。盡管很簡(jiǎn)單，但這些容易獲得的類器官已經(jīng)提供了一個(gè)更好的方法，讓科學(xué)家們來研究大腦是如何形成的，以及這個(gè)過程是如何出錯(cuò)的。

雖然在這些球狀類器官中發(fā)現(xiàn)的基因表達(dá)、細(xì)胞類型和發(fā)育中的人類大腦有相似之處，但尚不清楚它們是否是探索神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成的合適模型。

在這項(xiàng)最新研究中，研究人員培養(yǎng)出的大腦類器官，由人類多功能干細(xì)胞分化而來。通過將干細(xì)胞置于模擬大腦發(fā)育環(huán)境的培養(yǎng)環(huán)境中，干細(xì)胞分化成不同類型的腦細(xì)胞，并組織成類似于發(fā)育中的人腦的三維結(jié)構(gòu)。

此前，科學(xué)家們已經(jīng)成功培育出與人類大腦相似的類器官，然而，之前的模型都沒有開發(fā)出類似人類的功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)神經(jīng)元成熟并相互連接時(shí)，網(wǎng)絡(luò)就出現(xiàn)了，它們對(duì)大多數(shù)大腦活動(dòng)都是必不可少的。

在這項(xiàng)研究中，Muotri和他的同事設(shè)計(jì)了一個(gè)更好的方法來培養(yǎng)干細(xì)胞，包括優(yōu)化培養(yǎng)基配方。這些調(diào)整使得它們的類器官比以前的模型更加成熟。研究人員誘導(dǎo)干細(xì)胞形成構(gòu)成大腦外層的一些神經(jīng)元，在10個(gè)月的時(shí)間里培養(yǎng)了數(shù)百種類器官。這些皮質(zhì)類器官在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)，培養(yǎng)皿中裝有沿底部排列的電極陣列，讓科學(xué)家能夠在類器官發(fā)育時(shí)監(jiān)測(cè)其電活動(dòng)。

研究小組在大約兩個(gè)月的時(shí)候就開始探測(cè)到來自于類器官的腦電波。Alysson Muotri說，在4到6個(gè)月的時(shí)間里，實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞電活動(dòng)達(dá)到了“前所未有”的水平。他說，這些信號(hào)表明，類器官中的神經(jīng)元已經(jīng)建立了數(shù)十億個(gè)連接。

圖 | 人腦類器官的橫截面（來源：MUOTRI LAB, UCSD）

9個(gè)月大時(shí)，這些類器官表現(xiàn)出與新生兒大腦活動(dòng)相呼應(yīng)的腦電活動(dòng)。為了研究了類器官腦電波和人腦之間可能存在的相似之處，研究小組通過收集24 – 38周早產(chǎn)兒的腦電圖數(shù)據(jù)，訓(xùn)練了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，根據(jù)腦電圖檢測(cè)到的神經(jīng)活動(dòng)來確定受試者的年齡。當(dāng)研究小組向計(jì)算機(jī)輸入來自大腦類器官的信息時(shí)，它無法將多電極陣列收集到的類器官腦電圖數(shù)據(jù)區(qū)分開來。

“類器官的進(jìn)化方式與人類嬰兒的大腦相同，9個(gè)月時(shí)達(dá)到了與新生兒相似的水平?！盡uotri說。

“由成纖維細(xì)胞發(fā)展而來的類器官的想法真的很令人興奮，它將為我們提供一些病人特異性的信息，”斯坦福大學(xué)的電生理學(xué)家John Huguenard說，他沒有參與這項(xiàng)研究?！拔覍?duì)他們所看到的活動(dòng)的性質(zhì)不太感興趣。但這是一個(gè)信號(hào)，表明他們正在朝著正確的方向前進(jìn)，不過我們還沒有完全走到這一步?！?/p>

接近人類的大腦

不過，Muotri認(rèn)為，這些類器官不太可能具有意識(shí)等精神活動(dòng)。“這個(gè)類器官仍然是一個(gè)非常初級(jí)的模型——沒有大腦的其他部分和結(jié)構(gòu)。所以這些腦電波可能與真實(shí)大腦中的活動(dòng)沒有任何關(guān)系?！?/p>

研究人員表示，盡管這些類器官可以在實(shí)驗(yàn)室里存活數(shù)年，但它們的腦電活動(dòng)在9個(gè)月左右趨于穩(wěn)定。要使類器官得到更進(jìn)一步的發(fā)展，還需要更多的改進(jìn)。

Muotri說：“在未來，我們可能會(huì)得到一些非常接近人類大腦中控制行為、思想或記憶的信號(hào)。但我不認(rèn)為現(xiàn)在有任何證據(jù)表明我們獲得了任何這些（信號(hào)）?！?/p>

“作為一名科學(xué)家，我想越來越接近人類的大腦，”Muotri說?！拔蚁脒@么做，因?yàn)槲铱吹搅似渲械暮锰?。我可以幫助有神?jīng)疾病的人，給他們更好的治療和更好的生活質(zhì)量。但這要由我們來決定極限在哪里，可能是技術(shù)還沒有準(zhǔn)備好，或者我們不知道如何控制技術(shù)。這是關(guān)于CRISPR嬰兒同樣的討論，這就是為什么我們有道德委員會(huì)來代表社會(huì)的所有部分?！?/p>

“這是一份有趣的報(bào)告，將捕捉到早產(chǎn)兒的正常大腦活動(dòng)與類器官活動(dòng)腦電圖進(jìn)行比較，但我認(rèn)為我們必須謹(jǐn)慎對(duì)待。”加州大學(xué)舊金山分校干細(xì)胞生物學(xué)家Arnold Kriegstein表示，他并沒有參與這項(xiàng)工作。他解釋說，與在體內(nèi)發(fā)育的大腦不同，這些類器官缺乏與大腦其他區(qū)域的連接，也缺少抑制神經(jīng)元，而抑制神經(jīng)元是人腦腦電圖活動(dòng)的主要基礎(chǔ)。這些問題引發(fā)了關(guān)于這些腦電活動(dòng)背后的機(jī)制問題，以及這些回路的形成是否與真正的皮層有任何相似之處。

俄亥俄州哥倫布市全國(guó)兒童醫(yī)院的神經(jīng)學(xué)家Mark Hester 說，這項(xiàng)研究“為分析這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是如何形成的提供了一個(gè)初步框架”。重要的是要記住，這些類器官并不是真實(shí)存在的，而僅僅是一個(gè)模型?！拔覀兛吹降牟皇且粋€(gè)微型大腦?！?/p>

展望未來，該團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是進(jìn)一步改善類器官，并利用它們來了解與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)故障相關(guān)的疾病，如自閉癥、癲癇和精神分裂癥。Muotri和他的同事正在探索增加復(fù)雜性的方法，可能是通過增加更多類型的細(xì)胞或血液供應(yīng)。科學(xué)家們正在刺激這些類器官，傳遞類似于神經(jīng)元可能從其他大腦區(qū)域或外部世界接收到的信號(hào)，這些信號(hào)是已知的塑造大腦發(fā)育的力量。

來源：MIT科技評(píng)論