TIMEDOO肽度（微信號：Time-doo）獲悉，第七屆中國核酸論壇國際論壇又迎來一位大咖，今天給大家隆重介紹下瑞士伯爾尼大學(xué)的Rory Johnson教授。

報告主題：Driving in the Dark: Hunting for Long Noncoding RNAs in Cancer

報告摘要：傳統(tǒng)的癌癥治療方法主要通過小分子靶向蛋白質(zhì)，通常無法提供有效且持久的療效。最近，Johnson實驗室發(fā)現(xiàn)了成千上萬條未被表征的lncRNA，為開發(fā)具有持久療效和低副作用的新療法帶來了新的希望。我們正在通過生物信息學(xué)和實驗方法等多種研究途徑篩選lncRNA，以尋找具有促進癌癥活性的lncRNA。

~~~?Rory Johnson?個人簡介?~~~

~~~?實驗室五大研究方向 ~~~

此項研究的挑戰(zhàn)是需要在成千上萬的lncRNA中發(fā)現(xiàn)一小部分與癌癥相關(guān)的lncRNA。最新的基因組工程技術(shù)CRISPR/Cas9是實現(xiàn)這一目標(biāo)的強大工具，不僅可以用于在內(nèi)源環(huán)境中的lncRNA調(diào)控，還可用于高通量操作。

Johnson實驗室開發(fā)了一種基于CRISPR-Cas9的新工具，稱為DECKO （Aparicio-Prat et al.），可以使用CRISPR/Cas9復(fù)合物刪除幾乎任何基因組區(qū)域。他們使用DECKO研究lncRNA，通過刪除其啟動子、或者保持表達完整并去除其外顯子片段實現(xiàn)沉默。DECKO的優(yōu)勢在于它具有高度的可擴展性：既可以用它靶向單個lncRNA，又可以并行靶向數(shù)千個lncRNA，從而篩選出新的癌癥lncRNA。

DECKO衍生了對CRISPR/Cas9靶向構(gòu)建體進行生信設(shè)計的需求。為此，Johnson實驗室創(chuàng)建了一款設(shè)計軟件，稱為CRISPETa（Pulido-Quetglas et al.）。

目前，Johnson實驗室主要結(jié)合DECKO和CRISPETa發(fā)現(xiàn)各種人類癌癥中的新lncRNA。這些lncRNA將會幫助重新理解控制腫瘤發(fā)生的分子途徑，并有望為治療提供新的靶點。

理解數(shù)千個新lncRNA基因功能的策略之一是整體研究它們的特性。他們通過大型基因組數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)分析嘗試對不同lncRNA進行表征、分類并預(yù)測其功能。目前，主要采用以下幾種方法：

首先，嘗試預(yù)測與癌癥發(fā)展有關(guān)的lncRNA。這一研究策略獲得了國際癌癥基因組協(xié)會（ICGC）的泛癌癥全基因組分析（PCAWG）項目的支持。Johnson實驗室開發(fā)的軟件ExInAtor使用來自數(shù)千個腫瘤的突變圖譜來識別驅(qū)動癌癥的lncRNA，以這種方式識別的lncRNA可以通過實驗進行測試。

另一方法來自于“l(fā)ncRNA在細胞內(nèi)的位置反映了其功能”這一原理。例如，染色質(zhì)調(diào)節(jié)lncRNAs位于細胞核中，而調(diào)節(jié)mRNA翻譯的蛋白則位于細胞質(zhì)中。Johnson實驗室正在創(chuàng)建lncRNA亞細胞定位的全基因組圖譜，以預(yù)測其功能并試圖發(fā)現(xiàn)控制該過程的因素。

器官的RNA含量或轉(zhuǎn)錄組代表了其生理狀態(tài)的動態(tài)數(shù)據(jù)特征，因此Johnson實驗室有望為早期RNA疾病開發(fā)快速而實惠的診斷方法。在La Maratóde TV3的資金支持下，該實驗室正在與巴塞羅那德爾馬醫(yī)院心臟功能不全項目主任Josep Comin-Colet合作開發(fā)新的心臟病RNA生物標(biāo)志物。

基因組學(xué)取決于高質(zhì)量基因注釋或精選基因集合。GENCODE是由Wellcome Trust Sanger研究所牽頭并由美國國立衛(wèi)生研究院資助的國際化數(shù)據(jù)庫，管理全球范圍內(nèi)的人類和小鼠lncRNA的參考注釋。自2010年以來，Rory通過一篇里程碑式的論文（Derrien, Johnson et al.）成為該項目的重要成員，其最近開發(fā)的RNA捕獲長測序技術(shù)（CLS）改進并擴展了lncRNA注釋。

迄今為止，只有2％的lncRNA在功能上得到了表征，但其分子機制和轉(zhuǎn)錄特性依然鮮為人知。對于lncRNA而言，蛋白質(zhì)編碼領(lǐng)域的生物信息學(xué)工具基本無效，而且會使其分類和功能預(yù)測變得更加復(fù)雜。主要原因在于缺少對lncRNA進行分類并解密分子相互作用在其序列中高通量編碼的框架。為此，Johnson實驗室致力于lncRNA的功能分類并鑒定其序列結(jié)構(gòu)域。

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