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覃文新研究員在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)交流工作 葉佳琪攝

10月3日凌晨，《自然》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所的合作研究成果“誘導(dǎo)和利用腫瘤細(xì)胞弱點(diǎn)治療肝癌”。該研究通過CRISPR-Cas9基因敲除技術(shù)結(jié)合高通量化合物篩選，首次發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)TP53基因突變的肝癌細(xì)胞發(fā)生衰老進(jìn)而特異清除肝癌細(xì)胞，對(duì)正常生長細(xì)胞無影響的肝癌精準(zhǔn)治療策略，創(chuàng)新性地闡述了“One-two punch（組合拳式或分步式）”肝癌治療模式，有望為肝癌精準(zhǔn)治療提供新思路。

肝癌是一種多基因參與、多因素介導(dǎo)、病理機(jī)制復(fù)雜的惡性腫瘤。最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，東亞和非洲撒哈拉以南地區(qū)是肝癌高發(fā)區(qū)，而我國是肝癌 “重災(zāi)區(qū)”。全球每年大約新增肝癌病例85萬例、死亡病例約80萬例，其中中國的肝癌新增與死亡病例約占全球總數(shù)的一半，嚴(yán)重危害我國人民的生命健康。

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的主要類型，約占肝癌患者85%-90%。對(duì)于早期肝癌，手術(shù)切除和肝移植仍是最為有效的治療手段。然而，由于肝癌早期診治困難，病情進(jìn)展快、預(yù)后較差，大部分患者確診時(shí)已失去了手術(shù)時(shí)機(jī)。

近十年來，隨著基因組測(cè)序技術(shù)的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，人們對(duì)肝癌基因組特性有了較深入的了解，許多信號(hào)通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，然而與肺癌常見的表皮生長因子受體突變等不同，肝癌的主要突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點(diǎn)，無成藥性。在臨床上，非特異性的多靶點(diǎn)藥物索拉非尼和樂伐替尼是中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，然而其臨床療效有限。

長期以來，針對(duì)細(xì)胞增殖特點(diǎn)研發(fā)的抗腫瘤化療藥物如氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇等，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也殺死人體內(nèi)增殖更新的正常細(xì)胞如造血系統(tǒng)細(xì)胞、小腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)上皮細(xì)胞等，“殺敵一千，自損八百”，毒副作用嚴(yán)重。

據(jù)上海市腫瘤研究所研究員覃文新介紹，該團(tuán)隊(duì)與荷蘭癌癥研究所Rene Bernards教授實(shí)驗(yàn)室合作，利用肝癌細(xì)胞的自身特點(diǎn)（如TP53基因突變），首先特異地將肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)進(jìn)入某種特定狀態(tài)（如細(xì)胞衰老），該狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞存在獲得性弱點(diǎn)，根據(jù)該弱點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選，并將此策略稱為“One-two punch（組合拳式或分步式）”肝癌治療模式。其“first punch”類似拳擊中組合拳的第一招“虛招”，即利用腫瘤細(xì)胞存在的特異突變，將其特異地誘導(dǎo)到某種特定狀態(tài)如細(xì)胞衰老狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞露出“破綻”，而對(duì)人體其他增殖的正常細(xì)胞沒有影響或影響較小。接下來的“second punch”類似拳擊中組合拳的“實(shí)招”，精準(zhǔn)地將衰老的腫瘤細(xì)胞清除掉。

Rene Bernards、Leila Akkari助理教授和覃文新為文章共同通訊作者，仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所王存博士、金浩杰博士與荷蘭癌癥研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士為共同第一作者，仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所為第一單位。該研究得到了來自歐洲研究理事會(huì)、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)等多項(xiàng)基金的資助。

相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1607-3

來源：中國科學(xué)報(bào)