近日，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員在?Cell Metabolism?雜志發(fā)表報(bào)告稱(chēng)，嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)都會(huì)釋放一種名為骨鈣素的骨源性激素，來(lái)應(yīng)對(duì)急性應(yīng)激。

這種在遇到危險(xiǎn)時(shí)決定戰(zhàn)斗還是逃跑的信號(hào)通路，不同于其它由腎上腺釋放的激素，如皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素，這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么缺乏皮質(zhì)醇和腎上腺分泌的病人和動(dòng)物仍然能夠產(chǎn)生急性應(yīng)激反應(yīng)。

（來(lái)源：pixabay）

論文通訊作者、哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的 Gerard Karsenty 說(shuō)：“骨骼可以調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的觀點(diǎn)是十分新穎的。這證實(shí)了骨的存在在一定程度上是作為對(duì)抗嚴(yán)重危險(xiǎn)的工具。從臨床來(lái)看，這表明我們?cè)谀贻p時(shí)對(duì)壓力的反應(yīng)更好，因?yàn)槟贻p時(shí)體內(nèi)的骨鈣素含量比年老時(shí)高得多?！?/p>

骨骼與大腦的交流

很長(zhǎng)一段時(shí)間以來(lái)，骨骼都被視為是一種具有支持、保護(hù)和運(yùn)動(dòng)等功能的惰性器官，然而直到最近幾年，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)骨骼其實(shí)還是一個(gè)多功能的內(nèi)分泌器官。

有研究證明，由成骨細(xì)胞分泌的骨鈣素，通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)胰腺后，能夠影響小鼠 β 細(xì)胞增生和促進(jìn)胰島素分泌，并增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，還有研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素能夠刺激睪丸中睪酮的釋放，對(duì)于生殖和骨質(zhì)密度產(chǎn)生重要影響。

除了骨鈣素，骨組織分泌的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 23（FGF23），能夠通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)，作用于腎臟以調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝。在腎功能衰竭、癌癥和一些遺傳性疾?。òㄟz傳型佝僂病，又稱(chēng)為 X-連鎖低磷酸鹽血癥）的患者中，F(xiàn)GF23 水平飆升導(dǎo)致機(jī)體磷酸鹽水平急劇下降，最終導(dǎo)致骨骼畸形的發(fā)生。

2017 年，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，骨細(xì)胞分泌的 LCN2 蛋白，不僅能夠誘導(dǎo)胰島素分泌，而且可以穿過(guò)血腦屏障，作用于下丘腦并抑制食欲。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了骨骼的內(nèi)分泌功能，而且揭示了一種此前未知的食欲調(diào)節(jié)機(jī)制。

圖 | 骨骼分泌的LCN2蛋白介導(dǎo)食欲調(diào)節(jié)（來(lái)源：Nature）

有關(guān)骨骼內(nèi)分泌功能的發(fā)現(xiàn)，提出了一個(gè)問(wèn)題，為什么被視為身體支架的器官，也是內(nèi)分泌器官？

一個(gè)可能的答案，是在進(jìn)化的背景下考慮骨骼生理學(xué)。骨骼通過(guò)其結(jié)構(gòu)特性，在受到創(chuàng)傷時(shí)保護(hù)內(nèi)部器官，使動(dòng)物能夠移動(dòng)和躲避危險(xiǎn)，這也是骨骼出現(xiàn)和存在的主要原因。此外研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素可以在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中增強(qiáng)肌肉功能，調(diào)節(jié)聽(tīng)覺(jué)，這些對(duì)試圖逃離危險(xiǎn)的動(dòng)物來(lái)說(shuō)是很必要的。此外，骨鈣素還可以增強(qiáng)記憶，這也是在野外記住食物和捕食者位置所需要的。

從這個(gè)有利的角度來(lái)看，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員認(rèn)為，骨骼的傳統(tǒng)功能和內(nèi)分泌功能是一致的，它們?yōu)榧棺祫?dòng)物提供了一種躲避危險(xiǎn)的工具。如果這種解釋至少在一定程度上是正確的，那么骨骼應(yīng)該還能夠調(diào)節(jié)在危險(xiǎn)情況下的其他生理功能。

急性應(yīng)激反應(yīng)，也被稱(chēng)為“戰(zhàn)或逃反應(yīng)”，由交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，在幫助動(dòng)物對(duì)可能危及生命的情況作出反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。位于腎臟上方的腎上腺釋放多種激素，如腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇，這會(huì)引發(fā)一系列廣泛的生理反應(yīng)，包括體溫升高、心率加快、呼吸加快、血壓升高和能量消耗增加，使肌肉為行動(dòng)做好準(zhǔn)備。

關(guān)于急性應(yīng)激反應(yīng)，一直以來(lái)存在的一個(gè)困惑在于，皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素需要數(shù)小時(shí)來(lái)改變生理反應(yīng)，這似乎與對(duì)危險(xiǎn)做出即時(shí)反應(yīng)的需要不一致。Karsenty 說(shuō)：“雖然這當(dāng)然不能排除糖皮質(zhì)激素可能與急性應(yīng)激反應(yīng)的某些能力有關(guān)，但它表明，可能還涉及其他激素，可能是肽激素?！?/p>

因此研究人員假設(shè)，骨源性激素也可能有助于急性應(yīng)激反應(yīng)。

戰(zhàn)斗或逃跑，骨骼說(shuō)了算

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，Karsenty 和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，血液中含有生物活性形式的骨鈣素，但不含其他骨源性激素。小鼠實(shí)驗(yàn)中，受到緊張刺激的小鼠在 15 分鐘后骨鈣素上升了 150%，當(dāng)把含有狐尿成分的棉簽放在小鼠周?chē)?，小鼠的骨鈣素水平也有所上升，在 2.5 分鐘達(dá)到峰值，并在至少 3 小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。同樣，在公眾演講和被盤(pán)問(wèn)的壓力下，人體血液中生物活性骨鈣素的水平也會(huì)上升。

在小鼠身上進(jìn)行的遺傳實(shí)驗(yàn)表明，骨鈣素對(duì)于能量消耗、血糖、溫度和暴露于壓力源后的心率強(qiáng)勁增長(zhǎng)是必要的。此外，一次注射骨鈣素就足以觸發(fā)急性應(yīng)激反應(yīng)。

與過(guò)去關(guān)于“戰(zhàn)或逃”反應(yīng)的研究一致，小鼠體內(nèi)與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的骨鈣素激增，依賴于大腦中一個(gè)名為杏仁核的區(qū)域，也就是大腦的恐懼中樞，然而，這一過(guò)程并不需要腎上腺的參與。Karsenty 說(shuō)：“骨鈣素可以解釋過(guò)去在人類(lèi)和其他缺乏糖皮質(zhì)激素和腎上腺產(chǎn)生的額外分子的動(dòng)物身上，觀察到的完整的‘戰(zhàn)或逃’反應(yīng)?！?/p>

圖 | 危險(xiǎn)出現(xiàn)時(shí)，骨源性激素介導(dǎo)的“戰(zhàn)斗或逃跑”應(yīng)激反應(yīng)（來(lái)源：Cell Metabolism）

具體而言，急性應(yīng)激因素會(huì)刺激成骨細(xì)胞攝取由骨骼中鄰近神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，谷氨酸進(jìn)入成骨細(xì)胞后，抑制使骨鈣素失活的酶的活性，骨鈣素從成骨細(xì)胞中釋放后，激活的激素信號(hào)通過(guò) G 蛋白耦聯(lián)受體 Gprc6a，減少參與休息和消化活動(dòng)的上呼吸道和肝副交感神經(jīng)的興奮，從而在交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)沒(méi)有受到干擾的情況下，引發(fā)與戰(zhàn)斗或逃跑有關(guān)的生理反應(yīng)。

“目前骨鈣素作為應(yīng)激激素的特性，提供了一個(gè)新的概念框架，可以解釋大多數(shù)骨鈣素調(diào)控的生理過(guò)程，”Karsenty 說(shuō)?！笆聦?shí)上，骨鈣素能夠促進(jìn)急性應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)記憶力，并在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中增強(qiáng)肌肉功能，這表明骨鈣素讓生活在惡劣環(huán)境（如野生環(huán)境）中的脊椎動(dòng)物具有生存優(yōu)勢(shì)?！?/p>

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)也提出了一個(gè)新的問(wèn)題，為什么皮質(zhì)醇會(huì)在急性應(yīng)激反應(yīng)中升高。除了要解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員還計(jì)劃將他們的研究擴(kuò)展到靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，并以更詳細(xì)的方式定義從大腦到骨骼的神經(jīng)路線圖。

來(lái)源：MIT科技評(píng)論