隨著抗生素的耐藥性，以及新抗生素開發(fā)難度的與日俱增，抗生素的使用變得越來越需要小心。研究人員開始探索新的策略來解決這一的問題。麻省理工大學(xué)（MIT）盧冠達(dá)教授（Timothy Lu）的團(tuán)隊(duì)致力于運(yùn)用合成生物學(xué)方法（synthetic biology）對噬菌體（可感染細(xì)菌的一類病毒）來進(jìn)行工程化改造，開發(fā)出可以迅捷對抗耐藥菌感染的全新療法。這一研究結(jié)果于近期發(fā)表在Cell期刊上。

雖然噬菌體能夠殺死食物中的有害細(xì)菌，但是這一思路并沒有得到廣泛的應(yīng)用來對抗細(xì)菌感染。因?yàn)樘烊坏氖删w具有非常強(qiáng)的特異性，他們只能夠殺死特定的細(xì)菌菌株。從天然噬菌體中篩選出合適的病毒株去靶向特定細(xì)菌菌株非?？嚯y，同時(shí)也是一個頗為耗費(fèi)時(shí)間的過程。

盧冠達(dá)教授的團(tuán)隊(duì)此前的研究結(jié)果顯示，通過改造編碼T7噬菌體的尾部蛋白，能幫助噬菌體鎖定細(xì)菌宿主表面的受體。噬菌體尾部蛋白富含蛋白質(zhì)2級結(jié)構(gòu)β疊片，這些β疊片之間通過氨基酸環(huán)路來鏈接彼此。本次研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出新策略，通過系統(tǒng)性地僅對氨基酸環(huán)路部分進(jìn)行突變，在對尾部蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)影響最小化的情況下，來改變噬菌體與細(xì)菌宿主結(jié)合的能力。這一新策略能快速制造大量攜帶不同尾部蛋白突變體的噬菌體，并驗(yàn)證他們對細(xì)菌宿主的親和力。

▲噬菌體工程化平臺：通過對噬菌體尾部蛋白進(jìn)行基因突變改造，能靶向不同菌株，或不同類型的細(xì)菌宿主（圖片來源：參考資料^[3]）

研究人員建造了一個規(guī)模在1000萬左右的噬菌體尾部蛋白突變體庫，然后檢測它們對噬菌體產(chǎn)生抗性的細(xì)菌宿主的活性。他們的研究結(jié)果顯示，經(jīng)工程化改造的噬菌體不僅能殺死特定的不同大腸桿菌菌株，還能殺死已對噬菌體產(chǎn)生抗性的細(xì)菌。此外，它們還可作為噬菌體雞尾酒療法使用，靶向不同的致病菌組合。

盧博士表示：“正如我們現(xiàn)在越來越多的從新聞中看到的那樣，細(xì)菌的耐藥性正在不斷發(fā)展，并且對公共衛(wèi)生問題日益嚴(yán)重。相比于抗生素，噬菌體使用不同的機(jī)制來殺死細(xì)菌，噬菌體療法是對抗生素的補(bǔ)充，而不是試圖去替代它們?！?/p>

盧博士的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃使用這一策略去靶向具有其它耐藥機(jī)制的大腸桿菌，以及其它類型的致病菌。他們認(rèn)為噬菌體療法有潛力去選擇性地靶向人類消化道中特定的有害菌株。

來源：藥明康德

參考資料：

[1]. How quickly engineered viruses could fight drug-resistant bacteria. Retrieved Oct. 3, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/fighting-drug-resistant-bacteria-quickly-engineered-viruses

[2]. Engineered viruses could fight drug resistance. Retrieved Oct. 3, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/miot-evc100119.php

[3] lu. et al. （2019）Engineering Modular Viral Scaffolds for Targeted Bacterial Population Editing. Cell Systems. https://doi.org/10.1016/j.cels.2015.08.013