神經(jīng)膠質(zhì)瘤和乳腺癌腦轉(zhuǎn)移極難治愈，究竟是什么原因讓癌細胞肆意在大腦中蔓延生長且難以清除呢？

9 月 18 號，Nature?發(fā)布了三項研究共同揭示了癌細胞一個不為人知的神奇能力：癌細胞能夠“接管”大腦中復(fù)雜的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)并促進其生長。

圖 | 三篇 Nature 論文（來源：Nature）

在其中的兩篇研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞可通過 AMPA 受體依賴性神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸進行電化學(xué)交流，進而促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)展。同時他們發(fā)現(xiàn)使用麻醉、AMPA 受體拮抗劑吡侖帕奈和癲癇藥物，可阻斷電化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并能抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長，延長小鼠存活率。

而乳腺癌腦轉(zhuǎn)移細胞則是通過癌細胞與谷氨酸能神經(jīng)元之間的偽三方突觸，吸收大腦中最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的化合物，進而促進腦轉(zhuǎn)移腫瘤生長。

斯坦福大學(xué)神經(jīng)腫瘤兒科醫(yī)生 Monje 表示，“我們從沒想過腫瘤可以形成像大腦一樣的電活動組織，這讓我們意識到神經(jīng)系統(tǒng)在腫瘤生長中起到重要的作用，同時，癌細胞這樣的能力也可使我們對特定腫瘤治療開發(fā)新療法?！?/p>

神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的突觸

2014 年，德國海德堡大學(xué)神經(jīng)學(xué)家 Frank Winkler 在研究一些腦腫瘤細胞建立的交流網(wǎng)絡(luò)中神奇地觀察到了突觸，對此，他和他的團隊感覺到難以置信。

突觸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元之間相互傳遞信息的方式，可使一個神經(jīng)元的沖動傳遞到另一個神經(jīng)元。目前已知的突觸有兩類，化學(xué)突觸和電突觸。化學(xué)突觸通過釋放和接受神經(jīng)遞質(zhì)來傳遞信息，而電突觸則不需要依賴化學(xué)物質(zhì)，通過神經(jīng)膜間的縫管連接來實現(xiàn)電信號的直接傳遞。

既往研究認為，神經(jīng)膠質(zhì)瘤是通過神經(jīng)元的旁分泌和自分泌機制來使其發(fā)展，那么，突觸這樣一個結(jié)構(gòu)怎么會在癌細胞中發(fā)現(xiàn)呢？

研究人員起初認為腫瘤內(nèi)的突觸是隨機發(fā)生的，但隨后研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中生長的癌細胞、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞注入小鼠體內(nèi)以及十名神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的樣本中均發(fā)現(xiàn)了突觸，這些神經(jīng)膠質(zhì)細胞突觸具有典型的突觸超微結(jié)構(gòu)，位于腫瘤微管上，并由 AMPA 亞型的谷氨酸受體介導(dǎo)產(chǎn)生突觸后電流。

圖 | 膠質(zhì)母細胞瘤（來源：medicalnewstoday）

無獨有偶，斯坦福大學(xué)神經(jīng)腫瘤兒科醫(yī)生 Monje 和她的團隊在兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤中神經(jīng)元和腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)了突觸，而神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的相互作用正是通過 AMPA 受體依賴性神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤突觸進行電化學(xué)交流，同時神經(jīng)元活動還激活非突觸活動依賴性鉀電流，其通過間隙連接介導(dǎo)的腫瘤相互連接被放大，形成電耦合網(wǎng)絡(luò)，促進神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)展。

這兩個同時期但不同團隊的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤突觸可促進腫瘤進展。

Monje 說，“她的研究成果解釋了神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的一些令人費解的特征。眾所周知，這些腫瘤非常難治。它們不是形成一個堅硬致密的物質(zhì)，而是在大腦中編織，因此很難去除。如果神經(jīng)膠質(zhì)瘤浸潤了大腦中一大片區(qū)域，患者幾乎沒有什么癥狀，因為腫瘤似乎并不會破壞很多大腦回路”。

“如果這個結(jié)果廣泛適用于更多的癌癥，那么腦部腫瘤的治療充滿挑戰(zhàn)也不足為奇?！比鹗柯迳４髮W(xué)路德維希癌癥研究所的癌癥生物學(xué)家 Johanna Joyce 表示。而對于腫瘤細胞可整合到大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，她說，“這很嚴重。”

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中也發(fā)現(xiàn)突觸

這種情況并不只是腦腫瘤才會出現(xiàn)。在同時發(fā)布的第三篇?Nature?論文中，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院瑞士實驗癌癥研究所的一位腫瘤科學(xué)家 Douglas Hanahan 和他的團隊在檢索腫瘤基因表達數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，大腦中乳腺癌細胞表現(xiàn)出了神經(jīng)元的行為。

眾所周知，三陰性乳腺癌是癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因 Her-2 均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的 10.0%～20.8%，因為預(yù)后較其他類型差，三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 20%，一直是乳腺癌治療中的難點和熱點問題。

他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)乳腺癌細胞浸潤入腦時，選擇了一種與侵襲性腫瘤生長有關(guān)的神經(jīng)信號通路，包括 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)的配體激活，這是腦轉(zhuǎn)移定植的關(guān)鍵且與預(yù)后不良有關(guān)。

圖 | 癌細胞（右側(cè)）與神經(jīng)元形成突觸連接（來源：Nature）

鑒于在某些原發(fā)性腫瘤中 NMDAR 激活是自分泌的，但人體和小鼠乳腺癌腦轉(zhuǎn)移細胞可以表達 N-甲基-D-天冬氨酸受體，但分泌的谷氨酸不足以致于無法誘導(dǎo)信號傳遞，這時就會在癌細胞和谷氨酸能神經(jīng)元之間形成偽三方突觸，通過吸收大腦中最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的化合物，進而促進腫瘤生長。

德國法蘭克福大學(xué)研究腦部腫瘤的 Lisa Sevenich 表示，以上這三篇?Nature?研究都發(fā)現(xiàn)了腫瘤細胞具有強大的適應(yīng)環(huán)境能力。對于腫瘤細胞來說，大腦是一個機端惡劣的環(huán)境，但不知道什么原因，腫瘤細胞成功采用并應(yīng)用了大腦中神經(jīng)元交流的機制。

那癌細胞這樣的特點，目前有沒有開發(fā)出新的治療方法呢？

對此，Sevenich 表示，開發(fā)新治療方法的訣竅在瞄準(zhǔn)神經(jīng)元-腫瘤細胞的同時，不損害大腦細胞的正常連接。但他認為這將會很困難，如果這些細胞接管了大腦中已經(jīng)存在的某些回路，就很難有選擇性地去除它們。

但值得高興的是，Winkler 和 Monje 團隊在他們發(fā)表的研究中證實，使用麻醉、 MPA 受體拮抗劑吡侖帕奈、一種癲癇藥物可緩解小鼠內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的擴散和生長。但研究者目前仍希望通過阻斷腫瘤細胞和神經(jīng)元之間的聯(lián)系來阻止腫瘤生長。

來源：MIT科技評論