來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員公布了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性新研究，揭示了為什么肥胖會(huì)促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)，但也能幫助新的免疫療法更好地對(duì)抗這些腫瘤。

這一研究成果公布在11月12日Nature Medicine雜志上，這一矛盾解說(shuō)為癌癥醫(yī)師們幫助癌癥患者選擇藥物和其他治療方法時(shí)提供了重要的新信息。

翻盤(pán)！多余脂肪悖論：肥胖雖然促發(fā)癌癥，但卻有助于癌癥免疫療法-肽度TIMEDOO

“這實(shí)際上是違反邏輯的，因?yàn)榈侥壳盀橹?，我們所有的研究都顯示肥胖會(huì)帶來(lái)免疫治療的毒性，”文章的通訊作者，加州大學(xué)戴維斯分校William Murphy說(shuō)，“這是一個(gè)改變游戲規(guī)則的發(fā)現(xiàn)，在個(gè)性化醫(yī)療中，如果出現(xiàn)體重指數(shù)變化，在某些情況下這可能會(huì)很糟糕，而在另外一些情況下它會(huì)有所幫助?！?/p>

肥胖，正在以一種接近于盛行流感疫情的擴(kuò)展速度發(fā)展，并成為了多種癌癥的主要危險(xiǎn)因素。眾所周知，肥胖會(huì)加速癌癥生長(zhǎng)，促進(jìn)癌癥復(fù)發(fā)。肥胖也與免疫系統(tǒng)的損害有關(guān)，之前的研究表明，使用免疫刺激性免疫療法，在肥胖動(dòng)物模型和人類(lèi)中，這些藥物會(huì)過(guò)度刺激免疫系統(tǒng)，并引起嚴(yán)重的副作用。

最新研究采用的是檢查點(diǎn)抑制劑癌癥免疫療法，研究人員通過(guò)使用動(dòng)物模型和人類(lèi)患者，分析了檢查點(diǎn)抑制劑不同類(lèi)免疫療法的效果。這些藥物通過(guò)阻斷癌癥用于逃避免疫系統(tǒng)的免疫檢查點(diǎn)途徑起作用，比如Keytruda（pembrolizumab），能大大提高許多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。

但是在新研究中，檢查點(diǎn)抑制劑具有與其他免疫療法不同的效果——肥胖者的生存率高于非肥胖者。

為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況？研究人員認(rèn)為這與肥胖對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，以及檢查點(diǎn)抑制劑的作用方式有關(guān)。

癌癥會(huì)導(dǎo)致檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)表達(dá)增加，從而阻止T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。檢查點(diǎn)抑制劑阻斷了這些蛋白質(zhì)，實(shí)際上就是釋放免疫系統(tǒng)的剎車(chē)，使T細(xì)胞可以追蹤癌細(xì)胞。

這一研究小組發(fā)現(xiàn)，由于肥胖也會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受到抑制，增加檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，因此檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的作用在動(dòng)物模型和肥胖人群中得到增強(qiáng)。

他們首先研究了肥胖和非肥胖小鼠T細(xì)胞功能的差異，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞功能減弱，T細(xì)胞上PD-1蛋白的表達(dá)高于非肥胖對(duì)照小鼠。而且之后研究人員在猴和人類(lèi)志愿者中進(jìn)行相同的研究時(shí)，也看到了非常相似的作用模式。

另外，研究還發(fā)現(xiàn)無(wú)論是哪種腫瘤類(lèi)型，在肥胖小鼠中腫瘤的生長(zhǎng)都更為積極。“在肥胖的動(dòng)物中，癌癥生長(zhǎng)得更快，因?yàn)槟[瘤的營(yíng)養(yǎng)更多，而且免疫系統(tǒng)更受抑制，”Murphy說(shuō)。

墨爾菲和他的同事們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞功能障礙部分是由瘦素（一種由體內(nèi)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的體重調(diào)節(jié)激素）驅(qū)動(dòng)的。研究表明，肥胖小鼠和人類(lèi)瘦素水平的增加也與PD-1檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)增加有關(guān)。

如果給出現(xiàn)腫瘤的肥胖小鼠設(shè)計(jì)用于阻斷PD-1作用的檢查點(diǎn)抑制劑，它們就會(huì)比非肥胖對(duì)照小鼠存活更長(zhǎng)時(shí)間。

一項(xiàng)包含251名接受檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑素瘤患者的研究也指出，肥胖患者的臨床結(jié)果有明顯改善，這在非肥胖患者中未觀察到。

“總體而言，這些研究結(jié)果表明，肥胖可能是對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療反應(yīng)的一個(gè)非常重要的生物標(biāo)志物，”文章另外一位作者Arta Monjazeb說(shuō)，“我們并沒(méi)有推薦將肥胖作為改善癌癥患者的預(yù)后。但肥胖誘導(dǎo)免疫抑制，促進(jìn)腫瘤生成的作用機(jī)制，似乎真的可以通過(guò)檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法逆轉(zhuǎn)，翻盤(pán)?！?/strong>

不過(guò)Murphy也告誡說(shuō)，盡管這些發(fā)現(xiàn)是更好地靶向免疫療法的重要步驟，但還有許多其他因素可能影響某種藥物對(duì)特定患者的有效性。比如性別，飲食類(lèi)型，個(gè)體微生物組和治療時(shí)間。

“目前在了解腫瘤中的因子如何影響免疫治療反應(yīng)方面積累了大量數(shù)據(jù)，”他說(shuō)，“我們現(xiàn)在正在打開(kāi)大門(mén)，了解年齡，性別，飲食和肥胖等內(nèi)在因素如何影響免疫系統(tǒng)，以及對(duì)免疫療法的應(yīng)答影響。”

原文標(biāo)題：

Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade

來(lái)源：生物通