自閉癥譜系障礙（簡稱自閉癥）兒童表現(xiàn)社會(huì)交流缺陷、刻板重復(fù)行為和狹隘的興趣等行為學(xué)特征。流行病學(xué)研究表明大約1%的兒童表現(xiàn)為自閉癥，但僅少部分具有明確的遺傳學(xué)病因。哪些環(huán)境因素導(dǎo)致和如何導(dǎo)致自閉癥是自閉癥研究領(lǐng)域的重大科學(xué)問題。孕婦懷孕期間服用抗癲癇藥如丙戊酸（VPA）等會(huì)增加兒童罹患認(rèn)知障礙和自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)，但尚不清楚抗癲癇藥如何影響大腦發(fā)育和功能。孕期VPA處理大鼠是一種廣泛用于自閉癥研究的模型。然而，嚙齒動(dòng)物和人類在大腦解剖和行為學(xué)特征上存在明顯差異，大大限制了嚙齒動(dòng)物模型的臨床轉(zhuǎn)化潛力。因此有必要開發(fā)相應(yīng)的非人靈長類自閉癥模型，促進(jìn)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化?？茖W(xué)家試圖通過揭示VPA對(duì)非人靈長類子代神經(jīng)發(fā)育和行為的影響，從而建立新型藥物誘導(dǎo)的自閉癥動(dòng)物模型。

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員張永清團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院周暉暉研究組、暨南大學(xué)教授李曉江和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授姜永輝團(tuán)隊(duì)等密切合作，在懷孕期第26和29天通過腹腔注射VPA鈉鹽（200或300mg/kg劑量）后獲得了2只足月流產(chǎn)胎兒和5只存活食蟹猴后代。該研究發(fā)現(xiàn)暴露于VPA的猴大腦中存在明顯的大腦發(fā)育缺陷，例如小腦內(nèi)顆粒層神經(jīng)元密度降低和外顆粒層神經(jīng)前體細(xì)胞減少。在藥物處理猴的前額葉區(qū)域，作者發(fā)現(xiàn)成熟神經(jīng)元數(shù)目顯著降低，而星形膠質(zhì)細(xì)胞增加，該結(jié)果與蛋白免疫印跡結(jié)果相吻合。VPA處理還造成一些突觸后蛋白如谷氨酸受體GluN2B和mGluR5顯著下調(diào)，而支架蛋白PSD95和Homer1b/c表達(dá)量無明顯變化。這些發(fā)現(xiàn)提示VPA處理影響非人靈長類胚胎大腦發(fā)育，為懷孕期間服用VPA增加兒童自閉癥風(fēng)險(xiǎn)提供了更加直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。此外，VPA處理猴后代表現(xiàn)社交缺陷和刻板行為，眼動(dòng)實(shí)驗(yàn)測試表明藥物處理后代猴更加關(guān)注非社交信息。大腦發(fā)育缺陷以及行為學(xué)異常支持VPA處理猴是研究自閉癥的有效動(dòng)物模型，為進(jìn)一步研究ASD提供了新的模式體系。

該研究于近日在線發(fā)表于Nature子刊Translational Psychiatry雜志，文章題目為Maternal valproic acid exposure leads to neurogenesis defects and autism-like behaviors in non-human primates。張永清組博士趙暉為論文的第一作者，博士研究生王崎崎為共同第一作者。該研究獲得中科院、科技部和國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

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來源： 遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所