2019年5月10號，F(xiàn)DA發(fā)布生物類似物原研替代指南《Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry》，給制藥企業(yè)提供了一條證明其生物類似藥與原研藥具有可替代關(guān)系的明確路徑。2019年2 月22日，上海復宏漢霖的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）獲NMPA批準上市，中國真正意義上的第一個生物類似物就此誕生。且僅在獲批1個多月之后，漢利康就“跑步”進入三個省市的醫(yī)保（3月27日進入廣西省醫(yī)保，4月4日進入吉林省醫(yī)保，5月9日又進入上海市醫(yī)保）。在化藥“4+7”帶量采購的大環(huán)境下，整個醫(yī)藥行業(yè)即將發(fā)生巨大的變革，而最近生物類似物的快速發(fā)展，儼然讓它成了當前醫(yī)藥行業(yè)的一大熱點。在此背景下，科睿唯安與醫(yī)療行業(yè)投資人肖恩大俠合作，并邀請資深業(yè)內(nèi)人士馬樂偉先生作為特約作者，撰寫了生物類似物的系列文章，這些文章將于今年6月份開始陸續(xù)發(fā)布，主題將涉及：全球生物類似物的研發(fā)現(xiàn)狀、交易合作、不同國家和地區(qū)的監(jiān)管法規(guī)、臨床推廣、醫(yī)保支付、醫(yī)生/患者接受程度等行業(yè)普遍關(guān)心的話題。本文作為系列文章的第一篇，將從全球視野介紹生物類似物的研發(fā)管線、疾病領(lǐng)域、競爭格局、參與企業(yè)等。希望能給同仁們帶來一些思考。
一?生物類似物：全球醫(yī)藥行業(yè)的下一個金礦
全球醫(yī)藥市場及研發(fā)管線中，新化學實體藥、生物藥（單克隆抗體、重組及融合蛋白等）、免疫細胞治療、干細胞治療、基因治療等新技術(shù)和新療法層出不窮。其中，生物藥因具有較好安全性、有效性及順應性等優(yōu)勢，在整個醫(yī)藥行業(yè)中舉足輕重。從全球市場來看，2018年全球銷售額排名前十的藥物中，有9個是生物藥。僅2018年，這9個生物藥的銷售額就突破了767.2億美金。從1998年至2018年的20年間，這些藥物總共帶來了至少6750.9億美金的銷售收入，相當于2018年上海市GDP的1.4倍（中華人民共和國國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，2018年上海市GDP 3.27萬億RMB）。面對如此巨大的市場，相對于小分子化學藥物，擁有高技術(shù)壁壘的生物類似物早已成了眾多制藥公司布局的對象。加之，市場上主要生物藥的專利已經(jīng)或即將到期，這無疑給生物類似物的開發(fā)創(chuàng)造了前所未有的機遇。2015年CFDA發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導原則（試行）》，對“生物類似物”進行了明確的定義：“生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品”。其他國家和組織也對生物類似物做了明確的定義，具體如下：備注：1、“生物類似藥”特指中國官方對“生物類似物”的定義。2、本文所述“生物類似物”為不限國別和地區(qū)的更為寬泛的概念。盡管不同地區(qū)對“生物類似物”的定義各不相同，但本質(zhì)上生物類似物可視為仿制藥，而且主要要求兩方面高度相似：
- 質(zhì)量上高度相似：純度、結(jié)構(gòu)、生物活性等。
- 臨床上高度相似：安全性、有效性、免疫原性等。
與化藥仿制藥相比，生物類似物的開發(fā)難度更高、生產(chǎn)工藝更為復雜、研發(fā)周期更長、研發(fā)成本也更高。此外，在市場推廣方面，生物類似物需要更專業(yè)的醫(yī)生和患者教育、更高的市場準入門檻。
盡管如此，在臨床需求、醫(yī)保控費以及資本市場的推動下，全球生物類似物的研發(fā)異常火熱。Clarivate Analytics Cortellis數(shù)據(jù)庫共收錄生物類似物972個，從類別來看，單克隆抗體占整個生物類似物的半壁江山（52.4%）。其次是重組治療性蛋白，占比超過32%。融合蛋白、多肽、糖蛋白類占比在3-6%之間。重組酶等占比最小（小于2.5%）。從全球生物類似物的研發(fā)狀態(tài)來看，全球處于活躍狀態(tài)的生物類似物共718個，其中上市121個，批準15個，注冊階段31個，III期臨床72個，II期8個，I期75個，還有386個處于Discovery階段。備注：有10個處于臨床階段的項目未在圖1中體現(xiàn)（具體處于幾期臨床未知）從疾病領(lǐng)域來看，生物類似物的開發(fā)主要集中在“腫瘤、免疫以及血液疾病”，這三大領(lǐng)域研發(fā)數(shù)量占整體生物類似物數(shù)量的56%，其中腫瘤占比26.9%、免疫占比17.3%、血液疾病占比11.8%。從國家和地區(qū)研發(fā)管線數(shù)量來看，中國以251個的絕對優(yōu)勢領(lǐng)先全球，這一數(shù)字是排名第二的歐盟的1.7倍（147個），美國排名第三（141個），印度、韓國、日本、俄羅斯緊隨其后，管線數(shù)量分別為129、96、50和48。圖5-全球生物類似物在主要國家和地區(qū)的研發(fā)階段從上市銷售的數(shù)量來看，歐盟上市生物仿制藥最多（48個），美國、印度緊隨其后，韓國以22：21的優(yōu)勢略高于日本，排名第4。與美國、歐盟等發(fā)達國家相比，中國的生物類似物管線有兩大特點：
- 管線相對處于早期階段：中國處于Discovery階段的項目高達117個，占所有管線的46.6%，美國的這一比例為32.9%，而歐盟為27.9%。
- 中國生物類似物的競爭最為激烈：中國處于臨床階段管線數(shù)為89個，占所有管線的35.5%，領(lǐng)先美國（26.4%）、印度（14.5%）和韓國（22.9%），這一點從側(cè)面反映了中國生物類似物極度激烈的競爭環(huán)境。
三?“MNC、仿制藥巨頭、新興企業(yè)”三路人馬各顯神通?
全球生物類似物的玩家整體上可分為三大類：
- 以Pfizer、Amgen、Merck、BI為代表的傳統(tǒng)制藥巨頭；
- 以Mylan、Sandoz、Teva、齊魯制藥、正大天晴等為代表的仿制藥企業(yè)；
- 以Samsung Bioepis、Celltrion、上海復宏漢霖、信達生物等為代表的專注于生物藥開發(fā)的新興力量。
備注：1、?? 僅統(tǒng)計了處于臨床及已上市階段的生物類似物（共322個）2、?? Reliance Life Science，Pan上市的生物類似物未進入發(fā)達國家市場。面對專利到期即將帶來的市場下滑風險，創(chuàng)新型跨國制藥公司主要有兩種應對策略：1、技術(shù)策略：
- 對所持有的原研生物藥進行技術(shù)和專利升級，盡可能延長產(chǎn)品生命周期。
- 主動出擊，開發(fā)其他公司生物藥的生物類似物。
2、商業(yè)策略：
- 專利訴訟，盡可能推遲生物類似物的上市時間。
- 訴訟和解、補償、商業(yè)合作。
技術(shù)升級方面，除了行業(yè)熟知的“適應癥拓展、組合物、藥物遞送系統(tǒng)改進” 等傳統(tǒng)的外圍專利布局外，依靠新型技術(shù)平臺提升已有產(chǎn)品的順應性是當前MNCs更愿意采用的方法。這其中最著名的當屬Halozyme公司的 ENHANZE?平臺技術(shù)(一種名為rHuPH20的重組人透明質(zhì)酸酶技術(shù))，該技術(shù)可將靜脈滴注的藥物改成皮下注射。這種給藥途徑的切換有兩大優(yōu)勢：一方面可以增加用藥的方便性，患者在自己家中就可以完成給藥。另一方面，因無需到醫(yī)護人員的協(xié)助，醫(yī)療成本大大降低。
表5-利用ENHANZE?平臺技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品情況除了已有產(chǎn)品的升級之外，MNCs在多年前就已經(jīng)布局了生物類似物。Pfizer的曲妥珠單抗類似物、英夫利昔單抗類似物均已在日本上市。Amgen的曲妥珠單抗類似物也已在日本和英國獲批。Merck把韓國作為生物類似物的切入地，分別于2015年和2016年上市了依那西普和曲妥珠單抗的類似物。表6-Pfizer 、Amgen 、Merck 處于研發(fā)后期的生物類似物管線商業(yè)策略方面，化藥的專利訴訟往往是原研藥公司推遲仿制藥上市的重要手段，生物類似物也不例外。Amgen、Sandoz、Samsung Bioepis圍繞Enbrel在美國的專利訴訟就是典型代表。值得一提的是，Sando與Amgen專利訴訟的焦點是“US8063182”（蛋白制備專利），該專利是專利界赫赫有名的“潛水艇專利”，早在于1995年5月19日就已申請，但由于美國專利與商標局的積壓和延遲，以及權(quán)利要求條款的討論等原因?qū)е略搶＠?011年11月22日才獲授權(quán)，最終導致該專利的到期時間為2028年11月22日。專利時間足足延長了13年，這或許是巧合，但在筆者看來，這只是原研公司與生物類似物開發(fā)公司之間專利訴訟的冰山一角。當無法通過專利訴訟阻擋生物類似物時，原研公司往往會與生物類似物開發(fā)公司達成和解。比如圍繞“全球藥王”Humira的專利訴訟，在與Amgen、Fresenius-kabi、Samsung Bioepis、Mylan、Sandoz、Momenta和Pfizer達成和解協(xié)議之后，今年的5月15日，AbbVie又與勃林格殷格翰就Humira的全球?qū)＠V訟達成和解。除此之外，原研公司與生物類似物公司之間的商業(yè)許可，也是MNCs樂于采用的合作方式，比如Merck、Biogen與Samsung Bioepis就“免疫、腫瘤、糖尿病”三大領(lǐng)域的生物類似物達成的商業(yè)許可，Pfizer 、Bayer與Biocon就胰島素類似物達成的商業(yè)合作等都是此類合作的典型代表。以化學仿制藥為主的制藥巨頭們，已經(jīng)不滿足于傳統(tǒng)業(yè)務(wù)的盈利能力。針對生物類似物，以Mylan、Sandoz、Teva為代表的公司持續(xù)發(fā)力。與創(chuàng)新型MNCs不同，這些公司的生物類似物管線的疾病范圍似乎更寬——甘精胰島素類似物、培非格司亭類似物、生長激素類似物都是這些公司的仿制對象。表7-Mylan處于研發(fā)后期的生物類似物管線表8-Sandoz處于研發(fā)后期的生物類似物管線表9-TEVA處于研發(fā)后期的生物類似物管線東亞地區(qū)是生物類似物新秀企業(yè)的集中地，尤其韓國和中國。韓國企業(yè)中，不得不提的是兩家年輕的公司Samsung Bioepis和Celltrion。Samsung Bioepis成立于2012年，Celltrion成立于2002年，這兩家年齡加起來不到25歲的公司，在將生物類似物推向韓國本土市場的同時，也成功地將其旗下的產(chǎn)品送到了市場更為廣闊的歐洲和美國。Samsung Bioepis的阿達木單抗類似物、英夫利昔單抗類似物、依那西普類似物已在歐盟獲批上市。Celltrion的英夫利昔單抗類似物、曲妥珠單抗類似物、利妥昔單抗類似物也已登陸歐洲市場。除此之外，這兩家公司的管線在美國也處于研發(fā)后期，Samsung Bioepis的阿達木單抗類似物已申報注冊，依那西普類似物、曲妥珠單抗類似物、雷珠單抗類似物均已獲得批準。Celltrion的英夫利昔單抗類似物早在2016年10月就已在美國上市，其曲妥珠單抗和利妥昔單抗的類似物也已在FDA注冊完成。表10-Samsung Bioepis 處于研發(fā)后期的生物類似物管線表11-Celltrion 處于研發(fā)后期的生物類似物管線中國企業(yè)中，復宏漢霖、信達生物、齊魯制藥、正大天晴、麗珠、海正、百奧泰等都是開發(fā)生物類似物的代表企業(yè)。其中，復宏漢霖的漢利康因拔得了“中國第一個真正意義上的生物類似物”的頭籌，讓這家公司一時間名聲大噪。復宏漢霖的實力不止于此，Cortellis數(shù)據(jù)顯示，其研發(fā)管線中還有17個產(chǎn)品處于活躍狀態(tài)，其中3個處于研發(fā)后期。表12-復宏漢霖處于研發(fā)后期的生物類似物管線值得一提的是，除了聚焦國內(nèi)市場外，海外市場也是一些企業(yè)的目標市場。來自浙江的特瑞思制藥就是典型代表，該公司處于活躍狀態(tài)的產(chǎn)品7個，其中，TRS-003（貝伐單抗生物類似物）已在中國和美國同時開展了臨床試驗，是當前中國為數(shù)不多的“中美雙報”的生物類似物。篇幅原因，其他公司的管線情況不再贅述。期待越來越多的生物類似物上市，讓中國的老百姓用上本土企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的生物藥！生物類似物為醫(yī)生和患者提供了更多的處方選擇，在健康服務(wù)費用迅速增長的時代，將有效緩解醫(yī)保系統(tǒng)的經(jīng)濟壓力。IQVIA數(shù)據(jù)顯示，未來五年內(nèi)，生物類似物有望為五大主要歐盟市場和美國市場的醫(yī)療衛(wèi)生體系節(jié)約超過500億歐元的費用?？v觀全球生物類似物的研發(fā)，生物類似物已經(jīng)進入收獲期?？梢灶A見，未來幾年會有越來越多的產(chǎn)品陸續(xù)在各個國家和地區(qū)上市。但生物類似物的開發(fā)和使用，涉及研發(fā)、生產(chǎn)、供應、監(jiān)管、臨床推廣、客戶端（醫(yī)生和患者）接納、轉(zhuǎn)換、替代、定價及醫(yī)保支付等多個環(huán)節(jié)。這些環(huán)節(jié)牽扯多方利益，對每個國家和地區(qū)都是挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)主要包括：
- 政府能否基于各方利益共享的原則，構(gòu)建多家生產(chǎn)商動態(tài)競爭的市場環(huán)境。
- 資本市場是否能夠保證持續(xù)的、足夠的資金涌向生物類似物的研發(fā)、生產(chǎn)和推廣。
- 生物類似物研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)能否保證復雜生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性，保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
- 各國監(jiān)管機構(gòu)和立法者能否在不同市場中協(xié)調(diào)統(tǒng)一對生物類似物的審評要求，避免昂貴、重復的審評程序，增加生物類似物的可及性渠道。
- 衛(wèi)生監(jiān)管體系及醫(yī)療機構(gòu)能否做好生物類似物使用及接納的整體規(guī)劃。
- 產(chǎn)品定價能否激發(fā)投資者及制藥企業(yè)持續(xù)投入的動力。
- 社會及商業(yè)醫(yī)療保險能否解決患者的支付問題。
……
本文已獲授權(quán)轉(zhuǎn)載，如需轉(zhuǎn)載請聯(lián)系市場部：yili1@Clarivate.com
本文系作者 @科睿唯安 授權(quán)發(fā)布在 肽度TIMEDOO。未經(jīng)許可，禁止轉(zhuǎn)載。
