在哥倫比亞麥德林市（Medellín, Colombia），有一個(gè)家族世代被阿爾茨海默病折磨糾纏。家族中的患病成員攜帶特定的基因突變，平均發(fā)病年齡在 40 歲左右。
這些基因突變是家族的印記，也是家族的詛咒。多少年來(lái)，來(lái)自這些家族的成員約有五分之一的概率被詛咒“選中”，一旦入選，就無(wú)法幸免，只能滑入遺忘之路。

但事情似乎出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)！

（來(lái)源：Roche）

一位來(lái)自該遺傳性阿爾茨海默病家族的女性成員雖然攜帶有患病相關(guān)基因突變，但直到 70 歲才出現(xiàn)輕微的認(rèn)知減退。毫無(wú)疑問(wèn)，她是詛咒下的幸存者。但比逃離詛咒更重要的是，她的幸免，可能為以后的治療研究開啟新的道路。

11 月 5 日，一項(xiàng)發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）的研究詳細(xì)介紹了這一案例及背后可能的原因。該名女性來(lái)自一個(gè)常染色體顯性阿爾茨海默病遺傳家族，攜帶有致病相關(guān)突變基因 PSEN1 (presenilin 1)。同時(shí)，該女性的 APOE3 基因上有兩個(gè)拷貝的罕見突變。

相比之下，該名女性大腦中的 β 類淀粉樣蛋白含量異常豐富，而 β 類淀粉樣蛋白沉積也正是阿爾茨海默病成因的主流觀點(diǎn)之一。盡管如此，該女性的神經(jīng)元卻沒(méi)有受到嚴(yán)重?fù)p傷，阿爾茨海默病的另一種成因假說(shuō)的主角——Tau 蛋白，也并不明顯。

直到 70 歲左右，該名女性才出現(xiàn)輕微的認(rèn)知衰退，比臨床預(yù)期推遲了約 30 年。

是什么在庇護(hù)著她？

無(wú)聲無(wú)息的遺忘之旅

阿爾茨海默病，俗稱早老性癡呆、老年癡呆，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。這種疾病多發(fā)于 65 歲以上的老年人，且隨年齡增大風(fēng)險(xiǎn)增加，85 歲以上的人群中患病風(fēng)險(xiǎn)約為 50%。一般來(lái)說(shuō)，確診后的平均存活時(shí)間為 3-9 年。

目前僅美國(guó)就約有 550 萬(wàn)人患有阿爾茨海默病，在我國(guó)，阿爾茨海默病患者數(shù)目約為 1000 萬(wàn)，且每年約有 30 萬(wàn)新發(fā)病例。2015 年，對(duì)于該病的護(hù)理費(fèi)用已達(dá) 440 億元。隨著醫(yī)療條件的提升，人們變得越來(lái)越長(zhǎng)壽，可以預(yù)見患者數(shù)目將持續(xù)增長(zhǎng)，由于后期需要高額的醫(yī)療開支與護(hù)理費(fèi)用，這種疾病不僅是家庭，也是社會(huì)的巨大負(fù)擔(dān)。

1906 年，德國(guó)精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病。至今，百余年已經(jīng)過(guò)去，人們?nèi)耘f沒(méi)有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

圖 | 阿爾茨海默病患者與正常人的腦皮質(zhì)相比，患者顳葉、頂葉，及部分扣帶回中的溝回會(huì)消失。（來(lái)源：維基百科）

與健康腦相比，阿爾茲海默病患者會(huì)出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病患者大腦中的 β 淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由微管相關(guān)蛋白質(zhì) Tau 蛋白質(zhì)過(guò)度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成。目前學(xué)界普遍將阿爾茨海默病視為一種由于 β 類淀粉樣蛋白質(zhì)和 Tau 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊堆積引起的疾病。

一旦發(fā)病，患者便開始了遺忘之旅。忘記事、忘記人，最終忘記自己。

被詛咒的家族

無(wú)法預(yù)料的疾病已是痛苦萬(wàn)分分，有的家族卻是從一出生就只能靜待疾病的降臨。

約 0.1% 的家族性遺傳阿爾茨海默病患者為常染色體顯性遺傳，被稱為早發(fā)性家族性阿爾茨海默病。前類淀粉蛋白質(zhì)基因 APP 、早老素基因 PSEN1 和 PSEN2 是目前家族型阿爾茨海默病已知的相關(guān)基因中，最有直接證據(jù)會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病的。

在哥倫比亞就存在著很多這樣的家族，家族中相關(guān)基因突變的攜帶者一般 40 歲左右發(fā)病，家族成員的一生往往會(huì)經(jīng)歷目睹家族長(zhǎng)輩患病、照顧生病長(zhǎng)者及最終自己患病的殘忍輪回。

但他們的不幸卻正在成就人類抗擊疾病的力量。

由于大多數(shù)的阿爾茨海默病都是偶發(fā)型，沒(méi)有合適的研究對(duì)象，因而進(jìn)入臨床階段的研究只能從患病早期甚至中期的患者入手，以緩解疾病進(jìn)程為目的，卻并不能達(dá)到有效預(yù)防。而家族性阿爾茨海默病遺傳突變患者的發(fā)病期可以預(yù)測(cè)，這正是驗(yàn)證臨床藥物是否有效的理想研究對(duì)象。

而事實(shí)上，這些家族的患病者正在參與到許多臨床項(xiàng)目中。不僅如此，即便是家族中的例外，也很可能是醫(yī)療事業(yè)上的巨大財(cái)富。

?幸存者

大多時(shí)候疾病與人類是相生相克，但更確切的說(shuō)也可能是相克相生。

這位幸運(yùn)的女性或許就擁有著克制疾病發(fā)作的法寶。來(lái)自一個(gè)約有 6000 人的大家族，家族中近五分之一，即約 1200 人面臨著阿爾茨海默病的侵襲。她與他們一樣都是 PSEN1 E280A 突變的攜帶者。

但與其他在 40 歲出頭就發(fā)病的親人不同，她直到 70 歲才開始出現(xiàn)輕微的認(rèn)知障礙。那么她與她的親人之間究竟有何不同呢？是什么改變了既定的命運(yùn)？

神經(jīng)影像結(jié)果顯示，她大腦中的 β 類淀粉樣蛋白含量異常豐富，甚至比 40 歲發(fā)病的親戚更甚，而 β 類淀粉樣蛋白含量也正是阿爾茨海默病發(fā)展的重要生理標(biāo)志之一。既然致病“元兇”更多，又為何會(huì)安然無(wú)恙呢？

圖 | 該名女性大腦中 β 類淀粉樣蛋白含量異常豐富，但神經(jīng)元卻沒(méi)有受到嚴(yán)重?fù)p傷。（來(lái)源：《自然·醫(yī)學(xué)》）

進(jìn)一步的檢查發(fā)現(xiàn)，雖然該女性腦內(nèi) β 類淀粉樣蛋白含量較高，但神經(jīng)元卻并沒(méi)有嚴(yán)重受損的跡象，同時(shí)另一種阿爾茨海默癥的生理標(biāo)志—Tau 蛋白，也并不顯著。

通過(guò)基因組測(cè)序，研究者發(fā)現(xiàn)，該名女性的 APOE3 基因上有兩個(gè)拷貝的罕見突變（Christchurch，R136S），而這很可能就是讓她得到庇護(hù)的原因。

APOE（載脂蛋白 E），是晚發(fā)性阿爾茨海默病的主要易感基因，存在 APOE2、APOE3、APOE4 這 3 種等位基因。一般來(lái)說(shuō)，絕大多數(shù)人攜帶的等位基因?yàn)?APOE3，對(duì)阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)影響。相比之下，APOE2 可以幫助降低患病風(fēng)險(xiǎn)或延遲疾病發(fā)作的時(shí)間，而與之相反，隨著 APOE4 拷貝數(shù)的增加，阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病年紀(jì)也在增加和提前。

也就是說(shuō)，APOE3 基因的突變很可能就是抵擋 Tau 蛋白斑塊形成、神經(jīng)受損，進(jìn)而抵擋阿爾茨海默病進(jìn)程的主要原因。盡管目前并未有直接證據(jù)，得出結(jié)論也為時(shí)尚早，但足以讓科學(xué)家們興奮，因?yàn)榭箵舭柎暮Ｄ〉挠忠粭l道路已在眼前，值得一試。

（來(lái)源：Medical News Today）

毫無(wú)疑問(wèn)，這些家族是不幸的。失去記憶，讓他們孤獨(dú)地以一個(gè)成年人的軀殼獨(dú)自面對(duì)陌生的世界。但他們的不幸，卻為后來(lái)人找到可能的避難之路指出了方向。

值得一提的是，目前并未有、也不該有媒體對(duì)他們的家族姓氏進(jìn)行曝光，對(duì)于健康的家庭成員來(lái)說(shuō)，這將對(duì)他們的就業(yè)、婚配、保險(xiǎn)等諸多方面帶來(lái)困擾。

我們應(yīng)該記住在哥倫比亞麥德林，有這樣一群人自愿成為研究對(duì)象參與實(shí)驗(yàn)，用他們的不幸成就了整個(gè)人類的健康財(cái)富。

來(lái)源：MIT科技評(píng)論