今年早些時候，一位消息人士給《麻省理工科技評論》發(fā)來了一份賀建奎未發(fā)表的手稿，這份手稿披露了去年誕生的首例基因編輯嬰兒的情況?，F(xiàn)在，我們將首次公開這份手稿的部分內(nèi)容。

在作出這一決定前，《麻省理工科技評論》咨詢了十余位專家的意見。他們意見不一，但共同點是，所有人都反對在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表這篇手稿，但都想親眼看看它。

這篇手稿長達 4699 個單詞，名為《基因編輯 HIV 抗性雙胞胎》，作者正是原南方科技大學(xué)副教授賀建奎，他創(chuàng)造了這對基因被編輯過的雙胞胎女孩。我們收到的第二份手稿也討論了人類和動物胚胎的實驗室研究。

手稿中的數(shù)據(jù)顯示，賀建奎曾經(jīng)在 2018 年 11 月下旬編輯了這兩篇論文的草稿，看起來與他最初提交出版的內(nèi)容相同。當然，也可能存在一份合并了兩篇論文內(nèi)容的手稿。這兩份手稿曾經(jīng)過權(quán)威期刊Nature和JAMA的審議，不過沒有發(fā)表。

在第一篇論文中，充滿了對于 “可以控制 HIV 流行” 的醫(yī)學(xué)新突破的描述。該研究稱 “新療法” 可以“成功”（成功一詞在論文中被多次使用）讓雙胞胎對 HIV 產(chǎn)生抗性。

令人驚訝的是，這篇論文關(guān)于雙胞胎確實能對 HIV 產(chǎn)生抵抗力的論證卻很少。此外，這篇文章基本上忽略了論文中的其他數(shù)據(jù)，而這些數(shù)據(jù)恰恰證明基因編輯出現(xiàn)了問題。

《麻省理工科技評論》分別與一位法律專家、一位體外授精專業(yè)醫(yī)生、一位胚胎學(xué)家和一位基因編輯專家分享了這些手稿，并詢問了他們的意見。

他們的反饋是負面的：

*賀建奎和他的研究團隊提出的關(guān)鍵聲明并沒有得到數(shù)據(jù)的支持；

*基因編輯嬰兒父母可能是在受到壓力的情況下同意參加實驗；

*基因編輯行為帶來的所謂醫(yī)學(xué)上的獲益是可疑的；

*研究人員在還沒有完全弄清楚基因編輯可能造成的影響之前，就已經(jīng)開始進行胚胎編輯。

由于這些文件涉及到有史以來最重要的公共利益問題之一，即利用技術(shù)改變?nèi)祟愡z傳的能力，我們在此提供手稿的內(nèi)容節(jié)選、相關(guān)專家的評論與疑問。

本文中手稿節(jié)選摘錄順序與手稿中呈現(xiàn)順序一致。

圖 | 四位評論者照片

1. 為什么這篇論文的作者中沒有醫(yī)生？

手稿一開始就列出了包含 10 位作者的名單，大部分人來自南方科技大學(xué)賀建奎的實驗室。里面也包括了幫助招募受試者的艾滋病感染者互助平臺 “白樺林全國聯(lián)盟” 的負責人白樺，以及正在接受萊斯大學(xué)審查的美國生物物理學(xué)家 Michael Deem。

圖 | 截圖來自賀建奎手稿（下同）

對于一個如此重大的研究來說，這份名單上的作者顯然只是一小部分人，還有一些人的名字被遺漏了——特別是治療病人的生殖科醫(yī)生和接生嬰兒的產(chǎn)科醫(yī)生。隱瞞這些信息可能是為了保護病人的隱私，然而，這也讓人懷疑，這些醫(yī)生是否意識到他們正在幫助創(chuàng)造世界首個基因編輯嬰兒。

因此，這份手稿的可信度受到了部分專業(yè)人士的質(zhì)疑。

斯坦福大學(xué)法學(xué)教授 Hank Greely：

沒有獨立的證據(jù)能夠證明這份報告的真實性，雖然我相信這些嬰兒可能是經(jīng)過 DNA 編輯后出生的，但幾乎找不到相應(yīng)的證據(jù)。鑒于這些情況，我不認為賀建奎會是個誠實的人。

2. 研究人員的數(shù)據(jù)并不支持他們的觀點

在手稿的摘要部分闡述了該項目培養(yǎng)人類 HIV 抗性的目標及主要結(jié)果。該報告稱，研究小組成功地復(fù)制了一種名為 CCR5 的基因突變。天生攜帶這種變異基因的少數(shù)人群對HIV 具有免疫能力。

但是論文中的數(shù)據(jù)卻遠遠不夠支持摘要中的內(nèi)容。具體而言，這個研究團隊實際上并沒有復(fù)制已知的突變，而是創(chuàng)造了新的突變，而新突變不一定能對 HIV 產(chǎn)生抵抗力。根據(jù)報告上的說法，他們也從來沒有檢查過這點。

加州大學(xué)伯克利分校創(chuàng)新基因組學(xué)研究所基因組編輯科學(xué)家 Fyodor Urnov：

他們聲稱自己復(fù)制了流行的 CCR5 基因突變，但這是對實際數(shù)據(jù)的公然歪曲，這種行為無疑是 “蓄意的謊言”。這項研究表明，研究小組并沒有復(fù)制 CCR5 基因突變，因此，“對人類胚胎進行基因編輯能幫助數(shù)百萬人的說法” 是十分離譜的妄想。

尤金集團科學(xué)主任 Rita Vassena:

研究這份文件時，我本希望看到對人類胚胎基因編輯的反思，以及經(jīng)過仔細鉆研得出的基因編輯方法。然而，它實際上更像是一個尋找目的的實驗，它試圖找到一個理由，來為不惜一切代價在人類胚胎中使用 CRISPR/Cas9 技術(shù)的行為辯護。它不是嚴謹、仔細思考、循序漸進的人類基因組編輯方法。從目前的科學(xué)共識來說，以懷孕為前提的人類胚胎 CRISPR/Cas9 編輯，既不合理也不必要，因此不應(yīng)該繼續(xù)進行。

3. 對胚胎進行基因編輯來 “控制 HIV 流行” 的想法是荒謬，特別是在受影響最嚴重的國家

作者在摘要的結(jié)尾和正文的開頭，試圖證明其研究的合理性。他們認為，對嬰兒進行基因編輯可以拯救數(shù)百萬人免受艾滋病毒感染。我們的評論者稱這種說法是 “荒謬的” 和“可笑的”，并指出就算 CRISPR 能夠創(chuàng)造出抵抗 HIV 的人，在 HIV 猖獗的地方比如非洲南部，這種方法也不太可能實用。

Rita Vassena:

這項工作幾乎沒有為人類胚胎的基因編輯和胚胎移植提供任何理由。作者所謂的，對胚胎進行編輯并孕育也許有一天能夠 “控制 HIV 流行” 的想法是荒謬的。公共衛(wèi)生倡議、教育和廣泛使用的抗病毒藥物已被證明可以控制艾滋病的流行。

Hank Greely:

認為這種方法可以 “控制 HIV 流行” 的想法看起來很荒唐。如果世界上的每個嬰兒都被賦予這種變異（幾乎不可能），那么在 20 至 30 年內(nèi)，它將開始大幅影響 HIV 感染，但是到那時，我們應(yīng)該有更好的方法來遏制艾滋病的流行——而且現(xiàn)有的一些方法已經(jīng)大大減緩了艾滋病毒的傳播，即使這些方法還不夠成熟。

4. 基因編輯嬰兒的父母可能因為其他原因參與項目

根據(jù)論文中的敘述，這項技術(shù)通過清洗精子來實現(xiàn)去除病毒，是行之有效的。但是，在嬰兒的 DNA 上使用 CRISPR 并不是為了防止他們從父親那里感染艾滋病毒。

相反，編輯的目的是讓孩子在以后的生活中對 HIV 免疫。因此，這個實驗并沒有給父母或孩子提供明確的、直接的醫(yī)療益處。那么，為什么這對夫婦會同意呢？其中一個原因可能是為了獲得輔助生殖的幫助。

Rita Vassena:

我感到擔憂的是，這對夫婦中的丈夫提供的這種基因是呈艾滋病毒感染陽性反應(yīng)的。人們可以想象，這對夫婦同意接受這種對其自身和子女的健康沒有任何改善，反而具有潛在風險的手術(shù)，是承受了不必要的情緒壓力。

但值得記住的是，艾滋病毒感染不會像遺傳病一樣世代相傳。通過預(yù)防措施，如用合適的藥物控制病人的病毒載量，并在體外受精過程中小心處理配子，可以非常有效地避免傳染。

目前的輔助生殖技術(shù)可以確保艾滋病毒抗體陽性的男性和女性安全生育，避免橫向 (在伴侶之間) 和縱向 (在父母和胚胎 / 胎兒之間) 傳播，因此這種情況下胚胎編輯是沒有必要的。

事實上，參與實驗的這對夫婦確實進行了這樣的輔助生殖手術(shù)，包括長時間清洗精液以去除其中的艾滋病毒。這種精子清洗技術(shù)已經(jīng)在世界范圍內(nèi)的體外受精實驗室和數(shù)以千計的病人中使用將近 20 年了。根據(jù)經(jīng)驗，這對父母和他們未來的孩子都是安全的，而不需要對胚胎進行侵入性操作。

Shady Grove Fertility 中心的生殖內(nèi)分泌學(xué)家 Jeanne O’Brien：

在中國社會，感染艾滋是一種很大的恥辱。盡管對家庭和社會負有生育義務(wù)，但艾滋病患者沒有機會解決生育的問題。進行臨床研究的社會背景是有問題的，它針對的是一個脆弱的患者群體。這項研究是否為一個社會問題提供了基因治療？這對夫婦是否受到過度強制？

5. 這種基因編輯與天生攜帶 HIV 抗性的基因突變不同

研究人員描述了 CRISPR 實際上對雙胞胎所做的改變。他們從試管受精胚胎中取出一些細胞來觀察它們的 DNA，發(fā)現(xiàn)敲除 CCR5 的基因編輯確實已經(jīng)占據(jù)了主導(dǎo)地位。

盡管科學(xué)家 “期望” 通過編輯使基因失活從而獲得 HIV 抗性，但他們沒法確定這一目標是否達成。因為編輯雖然和天生攜帶的 CCR5 基因突變相似，但并不完全相同。

此外，只有一個胚胎編輯了 CCR5 基因的兩個拷貝（分別來自父母）; 另一個只編輯了一個拷貝，充其量只有部分 HIV 抗性。

Hank Greely:

所謂的 “成功” 證據(jù)并不確鑿。相反，胚胎或胎兒產(chǎn)生的新變異，其影響尚未明確。同時，對艾滋病毒的 “部分抵抗” 究竟意味著什么？有多大比例？這是否足以證明科學(xué)家可以將攜帶 CCR5 突變的胚胎移植到子宮里，來進行分娩呢？

6. 可能還有其他意料之外的 CRISPR 編輯

CRISPR 并不是一個完美的工具。當我們試圖編輯一個基因時，基因組的其他地方可能產(chǎn)生意想不到的變化。賀的團隊說他們只發(fā)現(xiàn)了一個 “脫靶” 的情況存在。

然而，這項研究并不完整，手稿也掩蓋了一個關(guān)鍵點：研究人員從早期胚胎中提取的任何細胞，并沒有對雙胞胎的身體做出實際貢獻。那些可以繁殖并成長為雙胞胎的胚胎細胞可能也會“脫靶”，但在母體懷孕之前并沒有辦法明確這一點。

Fyodor Urnov:

這種歪曲實際數(shù)據(jù)的行為簡直是赤裸裸的謊言。從技術(shù)上來講，如果不對每個細胞進行檢查，我們就不能確定一個經(jīng)過編輯的胚胎是否存在脫靶情況。這是整個胚胎編輯領(lǐng)域的關(guān)鍵問題，然而作者們把它掩蓋了。

7. 治療這對夫婦的醫(yī)生可能并不了解真實情況

包括《華爾街日報》在內(nèi)的各種新聞媒體都指控賀建奎團隊通過調(diào)換血液樣本欺騙醫(yī)生，而且并非所有醫(yī)生都知道自己參與了基因編輯嬰兒。如果這是真的，那么這就是一個問題，因為醫(yī)生的職責就是做對病人最有利的事情。

Jeanne O’Brien:

無論 CRISPR 是否用于基因組編輯，所描述的試管受精程序都遵循同樣的步驟和時間線。進行輔助生殖操作的中國醫(yī)生可能并不知道孩子父親的 HIV 陽性情況或者胚胎經(jīng)過基因編輯。在授精的時候，賀建奎只需要一個愿意操作的胚胎學(xué)家來注射 CRISPR。賀建奎的評論似乎表明，實施體外受精的醫(yī)生并沒有參與隨后移植哪些胚胎的決定。

這對參與輔助生殖操作的醫(yī)生來說是一個警鐘：科學(xué)和技術(shù)將繼續(xù)進步，絕望的不孕夫婦可能會忽視未知或相信技術(shù)已被證明是安全的。一旦醫(yī)生知道這是在移植胚胎前進行生殖細胞編輯，實質(zhì)上就是在確認這項改造對于父母和未來孩子的安全性——問題是，操作的醫(yī)生是否能對此充分知情？

8. 手稿歪曲了孩子出生的時間

到目前為止，一些媒體報道和熟悉這項研究的人已經(jīng)確定這對雙胞胎出生在 10 月，而并非 11 月。為什么賀建奎團隊記錄了一個錯誤的日期？這可能是為了保護病人和雙胞胎的隱私。在中國這么大的國家，每個月可能會有一萬多對雙胞胎出生。偽造日期可能是為了使他們的重新鑒定更加困難。

9. 目前還不清楚該試驗是否經(jīng)過合格的倫理審查

Hank Greely：

試驗是什么時候注冊登記的？答案是在 2018 年 11 月 8 日，在基因編輯嬰兒出生后、他們對外宣布基因編輯嬰兒出生前不久，這可能是為了增加文章被接受發(fā)表的可能性。這不是一個正常的臨床試驗登記行為。也許這個試驗經(jīng)過了倫理審查許可——盡管那家醫(yī)院否認了這一點。誰說的是真的？我們可能永遠無法得知。

在文章中 “我們被告知” 了關(guān)于全面?zhèn)惱韺彶榈恼f法并不是非常有力的證據(jù)，這篇文章也沒有討論中國禁止為 HIV 陽性父母提供輔助生殖服務(wù)的問題。據(jù)報道，賀建奎曾讓其他男性冒充接受輔助生殖服務(wù)的男性，以便通過必需的 HIV 檢測。盡管這篇手稿并沒有這么說，但這很可能是真的。如果消息屬實，這就意味著賀建奎欺騙了中國的監(jiān)管程序。

10. 在真正改造人類前，研究人員并沒有測試這項 HIV 免疫技術(shù)是否有效

在手稿中，研究小組概述了他們的計劃：從雙胞胎身上采集血液，檢測被編輯的細胞是否具有 HIV 抗性。然而，這是他們在真正制造基因編輯嬰兒之前就該弄清楚的事情。在移植胚胎前，他們可以先將胚胎冷凍，同時在實驗室細胞中進行相同的編輯，并且測試 HIV 對這些細胞的影響。

Fyodor Urnov：

這份聲明證明，研究小組把他們的利益置于捐贈胚胎的夫婦和他們未來的孩子的利益之上。手稿中沒有任何證據(jù)支持經(jīng)過編輯的 CCR5 基因能夠保護細胞避免 HIV 感染。

然而，在移植胚胎之前就弄清楚這一點是極為必要的。研究人員可以使用一種已知的化驗方法來實現(xiàn)這一點：現(xiàn)在實驗室中對免疫細胞進行相同的基因編輯，然后引入 HIV 病毒感染細胞，理論上來說，應(yīng)該只有攜帶 CCR5 突變的細胞才能存活下來。

然而，他們選擇直接用經(jīng)過基因編輯但并不明確其功能影響的胚胎制造嬰兒，這些研究人員是不是操之過急了？難道他們根本不在乎嗎？無論他們?nèi)绾谓忉?，這種違反基本道德準則和研究準則的行為幾乎等同于犯罪。

11. 美國的諾獎獲得者可能幫他證明了其實驗的正確性

手稿中還有一個令人意外的結(jié)論，它為這項研究的繼續(xù)提供了一個全新的理由——賀將該項目與非洲 HIV 流行的核心因素聯(lián)系了起來。文章指出，許多未感染 HIV 的孩子（其母親感染 HIV）患上了 “HEU 綜合征”，這使他們更容易受到各種兒童疾病的影響。文章認為，基因組編輯可能是對抗“HEU 綜合征” 的一種“新策略”。

雖然目前還沒有任何證據(jù)支持這個觀點，但有一些線索可尋。在 2018 年 11 月 22 日賀建奎發(fā)給馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物學(xué)家 Craig Mello（Mello 當時也是賀建奎其中一家公司的顧問）的一封電子郵件中，他感謝 Mello 在這個問題上的建議，并附上了上圖中同一段論文內(nèi)容。

這是否意味著 2006 年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主 Mello 為論文貢獻了一個關(guān)鍵的想法？Mello 很早就被告知了雙胞胎計劃，但是，他的一位發(fā)言人說，他從來沒有就如何寫這篇文章給過賀建奎建議。然而，根據(jù)賀的電子郵件，任何這樣的互動都不會被承認?！拔也粫嬖V人們你知道這里發(fā)生了什么，”他寫信給 Mello。

12. 該項目還有其他支持者，但缺少關(guān)鍵信息

手稿最后有一份致謝名單，根據(jù)賀的說法，這份名單上的人在瀏覽了手稿后給了他直接的反饋或建議。根據(jù)手稿中對參與文章 “修訂” 人員的致謝名單，他提到了加利福尼亞大學(xué)的研究人員 Mark.Dewitt。Dewitt 沒有回復(fù)郵件，但根據(jù)他早些時候的解釋，他說他警告過賀的這個項目。斯坦福大學(xué)的倫理學(xué)家 William Hurlbut 說，他給賀提供了倫理學(xué)建議，但不知道這位中國科學(xué)家創(chuàng)造了孩子。

他還要感謝 W.R. “Twink” Allen，一位英國的馬繁殖專家，以及 Allen 曾經(jīng)的學(xué)生 Jin Zhang，或稱 John Zhang，他現(xiàn)在是紐約新希望生育中心的負責人。該中心是美國最大的生育中心之一。據(jù)報道，去年年底，Zhang 計劃與賀一起開辦一家提供基因編輯嬰兒的醫(yī)療旅游公司。

在這些名字中，只有 Allen 的名字是首次出現(xiàn)。Allen 沒有回復(fù)記者的電子郵件。那位不愿透露個人信息的 Zhang 告訴我們，他對手稿并不熟悉。“我從來沒有見過手稿”，他在 10 月份告訴《麻省理工科技評論》。

我們現(xiàn)有的雙胞胎手稿版本缺少兩個通常出現(xiàn)在科學(xué)論文中的、至關(guān)重要的部分。首先，是誰資助了這個項目，或者作者在此項目中是否存在經(jīng)濟利益。另一部分是，缺少每個作者的詳細的科學(xué)貢獻，這意味著文章沒有明確描述非中國籍作者、萊斯大學(xué)的 Micheal Deem 的角色。

Deem 的角色性質(zhì) (尤其是任何與病人有關(guān)的實際參與) 決定了他或其所在大學(xué)可能面臨的處罰。Deem 的律師沒有回答問題，也拒絕提供過去的陳述記錄，目的是為了弱化他在研究中所起的作用。Rice 說，他們的調(diào)查正在進行中。

13. 研究人員忽略了基因編輯不統(tǒng)一的證據(jù)

在所謂的 “補充” 材料中，論文附上了賀建奎此前公開展示過的圖表。這是一份研究團隊在試圖分析 CCR5 基因編輯情況時，測量基因編輯雙胞胎的胚胎和出生組織（臍帶和胎盤）中 DNA 序列的色譜圖。

一些其他的專業(yè)人士發(fā)現(xiàn)，這些數(shù)據(jù)表明這些胚胎是“嵌合體”，這意味著，胚胎中的不同細胞接受基因編輯的方式不同。賓夕法尼亞大學(xué)基因編輯專家 Kiran Musunuru 指出，在色譜圖中可以發(fā)現(xiàn)多次基因編輯的存在，即在特定的 DNA 位點能看到幾個不同讀數(shù)在重疊的信號中被記錄下來。

這些數(shù)據(jù)意味著，這對基因編輯雙胞胎的身體可能混合了是經(jīng)過不同方式編輯細胞產(chǎn)生的嵌合體，也可能根本不是。Musunuru 指出，這意味著只有部分細胞有可能具抗 HIV 的功能，這也意味著有些細胞中的 “脫靶” 編輯沒有被檢測到，這可能會導(dǎo)致潛在的健康問題。

賀建奎已經(jīng)從此前的實驗動物胚胎發(fā)現(xiàn)嵌合體可能存在的問題。既然胚胎確實存在這方面的缺陷，賀建奎為什么還要繼續(xù)后續(xù)的研究，這是基因編輯嬰兒試驗中的一個謎團。

在他的手稿中，并沒有解開這個謎題。手稿僅有“已經(jīng)對所有 DNA 樣本進行深度測序，以檢查 CCR5 基因編輯嵌合體問題”，并沒有對表格中發(fā)現(xiàn)的問題進行任何解釋，也沒有承認這些表格數(shù)據(jù)可能提示了嵌合體的問題。

Fyodor Urnov：

他們本該通過持續(xù)反復(fù)的努力，把嵌合體的可能性降低到接近于零，但他們徹底失敗了，然而研究團隊依然選擇了把后續(xù)試驗繼續(xù)推進下去。

（本文翻譯部分由丁香園合作完成，感謝譯者：陳以寒、唐雨昕、傅平凡、楊媛、劉昱、史晨瑾）

來源：DeepTech深科技???作者：Antonio Regalado