麻省理工學(xué)院（MIT）斯隆商學(xué)院Charles E.與Susan T. Harris講席教授Andrew W. Lo（羅聞全）博士，被譽(yù)為“生物金融學(xué)”的創(chuàng)始人。羅聞全教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的論文，詳細(xì)分析了進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)的藥品到獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的成功率，其中涵蓋了孤兒藥的相關(guān)成功率。

對(duì)于醫(yī)藥商、臨床研究者和投資人，在做出科學(xué)和經(jīng)濟(jì)決策時(shí)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，最為看重的，是臨床試驗(yàn)成功概率（probability of success，POS）。業(yè)內(nèi)往往依據(jù)準(zhǔn)確和及時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，審慎配置資源。然而，如果沒有最新的POS估計(jì)，投入者可能會(huì)誤判藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和價(jià)值，導(dǎo)致投入者和患者都失去了機(jī)會(huì)。

如何了解臨床試驗(yàn)特征和結(jié)局的準(zhǔn)確信息，是估算臨床試驗(yàn)成功率面臨的最大挑戰(zhàn)之一。采集這類數(shù)據(jù)，成本高昂、耗時(shí)，容易出錯(cuò)。之前對(duì)臨床試驗(yàn)成功率的研究，在幾個(gè)方面受到數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)處理能力的限制。

“九死一生“

近年來引用最多的，是全球最大的行業(yè)組織BIO在2016年5月發(fā)布的Thomas等的研究：進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物，總體上，成功獲得藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)概率為9.6%，可謂“九死一生”。比大眾疾病用藥開發(fā)難度更大的孤兒藥，相關(guān)的臨床試驗(yàn)成功概率究竟有多大？

之前由不同團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究與羅聞全博士團(tuán)隊(duì)研究涵蓋數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來源：參考資料[9]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

采用與前述研究不同的方法，麻省理工學(xué)院斯隆商學(xué)院博士生Chi Heem Wong、Kien Wei Siah和Charles E.與Susan T. Harris講席教授Andrew W. Lo（羅聞全）博士，今年4月，在Biostatistics雜志發(fā)表論文。羅聞全博士團(tuán)隊(duì)（下文稱為MIT團(tuán)隊(duì)），采用“路徑窮盡”法（path-by-path），追蹤從一個(gè)階段到下一個(gè)階段的開發(fā)路徑比例。相比之下，之前公開發(fā)表的文獻(xiàn)，采用“階段窮盡”法（phase-by-phase），從觀察到的進(jìn)入下階段臨床試驗(yàn)的隨機(jī)樣本中，估算成功率（POS）。除了提高效率之外，MIT團(tuán)隊(duì)所采用的算法，還允許執(zhí)行以前不可行的計(jì)算。例如，生成POS與相關(guān)參數(shù)的時(shí)間序列估計(jì)。MIT團(tuán)隊(duì)評(píng)估總體成功率、完成率（CRs）、進(jìn)入下階段臨床試驗(yàn)概率，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間，以及跨不同維度的更細(xì)分的測(cè)量指標(biāo)，諸如臨床階段、疾病、組織類型，以及使用生物標(biāo)志物與否。

作者使用Informa Pharma Intelligence提供的Citeline數(shù)據(jù)，這是最常用數(shù)據(jù)源的超集（superset），該數(shù)據(jù)集結(jié)合了來自于Trialtrove的臨床試驗(yàn)信息，以及來自于Pharmaprojects的藥品批準(zhǔn)數(shù)據(jù)。除了合并多個(gè)數(shù)據(jù)流（包括來自ClinicalTrials.gov等官方來源的補(bǔ)充）之外，Citeline還涵蓋了來自機(jī)構(gòu)新聞稿、財(cái)報(bào)、研究報(bào)告和獲批藥品標(biāo)簽說明等來源的數(shù)據(jù)，以及來自咨詢公司分析師報(bào)告的二手來源數(shù)據(jù)。二手來源數(shù)據(jù)，對(duì)于減少可能由于組織僅報(bào)告成功的臨床試驗(yàn)而引起的潛在偏倚，尤其重要。特別是對(duì)于《2007年FDA修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act of 2007）生效之前的報(bào)告，該修正案要求，所有臨床試驗(yàn)都要通過ClinicalTrials.gov注冊(cè)和跟蹤。這項(xiàng)研究采用的數(shù)據(jù)庫(kù)，涵蓋了來自美國(guó)和美國(guó)以外國(guó)家和地區(qū)的信息。

之前對(duì)藥物開發(fā)成功率的估算，依賴于醫(yī)藥行業(yè)建立維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)中相對(duì)較小的樣本，可能存在潛在的選擇偏倚。MIT團(tuán)隊(duì)，采用2000年1月1日至2015年10月31日時(shí)間段內(nèi)，來自于Informa Pharma Intelligence的Trialtrove與Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫(kù)的406,038項(xiàng)條目（entries），對(duì)應(yīng)于上述時(shí)間段內(nèi)的21,143個(gè)化合物的185,994項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)樣本，估算總體臨床試驗(yàn)成功率和持續(xù)時(shí)間。作者還計(jì)算了多個(gè)試驗(yàn)特征的分類估計(jì)，包括疾病類型，臨床階段，行業(yè)或?qū)W術(shù)申辦方，生物標(biāo)志物存在與否，先導(dǎo)適應(yīng)癥（lead indication）狀態(tài)，時(shí)間等。在某些方面，這項(xiàng)研究結(jié)果，與近年來被廣泛引用的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相比，在細(xì)節(jié)上存在顯著差異。例如，該項(xiàng)研究結(jié)構(gòu)表明，腫瘤用藥的相關(guān)成功率為3.4％，而先前的研究為5.1％。但是，在2012年降至1.7％之后，該比率在2014年和2015年分別提高至2.5％和8.3％。此外，與沒有生物標(biāo)志物的試驗(yàn)相比，在患者選擇中使用生物標(biāo)志物的試驗(yàn)，總體成功率更高。

好過”九死一生“？

2016年5月，BIO依據(jù)Thomas等的研究結(jié)果發(fā)布的報(bào)告。該報(bào)告分析了2006-2015年間Biomedtracker數(shù)據(jù)庫(kù)記錄的總共9,985項(xiàng)臨床試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)階段轉(zhuǎn)換；相關(guān)數(shù)據(jù)涵蓋了來自于1,103家公司的7,455項(xiàng)開發(fā)計(jì)劃。結(jié)果顯示，進(jìn)入1期臨床的藥品，最終成功獲得藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的概率為9.6%；其中進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)的孤兒藥，最終成功獲得藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的概率為25.3%。

2016年公布的Thomas等的研究結(jié)果（數(shù)據(jù)來源：參考資料[8]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

MIT團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果，卻與上述結(jié)果存在非常顯著的差異。

差過”九死一生“

MIT團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究，所采用的罕見病分類，來自歐盟OrphaNet與美國(guó)的NIH GARD。罕見病可能屬于任何治療組，而孤兒藥的統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，與其它藥品相同。研究結(jié)果顯示，與其它藥品相比，孤兒藥開發(fā)的成功率顯著較低，在研孤兒藥項(xiàng)目中，只有6.2%能夠最終上市。與其它藥品相比，盡管孤兒藥的1期臨床試驗(yàn)成功率75.9%，高于其它藥品的66.4%，但2期成功率為48.8%，低于其它藥品58.3%的2期臨床成功率；孤兒藥3期臨床成功率為46.7%，也低于其它藥品的59.0%（參見下圖）。

數(shù)據(jù)來源：參考資料[9]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

進(jìn)入1期臨床的孤兒藥開發(fā)計(jì)劃成功率（數(shù)據(jù)來源：參考資料[9]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

MIT研究團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)表明，超過一半的孤兒藥臨床試驗(yàn)，集中在腫瘤用藥，但腫瘤孤兒藥的相關(guān)成功率只有1.2%（參見上表）。孤兒藥相關(guān)的總成功率為6.2%，遠(yuǎn)低于2016年Thomas等報(bào)道的25.3%。研究者認(rèn)為，出現(xiàn)如此顯著的差異的原因，在于之前的相關(guān)研究中所涵蓋的“罕見病”，只涵蓋了非腫瘤罕見病，并采用“階段窮盡法”。在計(jì)算中剔除了所有腫瘤適應(yīng)癥后，研究者估算的孤兒藥物臨床試驗(yàn)成功率增加到13.6%。

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[8] David W. Thomas，Justin Burns，John Audette, et al. Clinical Development Success Rates 2006-2015. May 26, 2016. Retrieved Aug 31, 2016 from https://www.bio.org/sites/default/files/legacy/bioorg/docs/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf

[9] Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics. 2019 Apr 1;20(2):273-286. doi: 10.1093/biostatistics/kxx069

來源：藥明康德