文 | zhulikou431

歐盟（EU）是全球最大的由眾多發(fā)達(dá)國(guó)家組成的地區(qū)市場(chǎng)，目前由二十八個(gè)成員國(guó)組成。歐盟藥品監(jiān)管體系是比較完善和系統(tǒng)的，在國(guó)際藥品市場(chǎng)中起著十分重要的引領(lǐng)和推動(dòng)作用（詳見(jiàn)圖1）。

圖1 歐盟藥品監(jiān)管體系概覽

歐盟是目前全球最大、最主要的藥品消費(fèi)主流市場(chǎng)之一，獲得歐盟GMP認(rèn)證及藥品上市許可意義重大；另一方面，隨著歐美GMP互認(rèn)協(xié)議（MRA）的全面實(shí)施及推進(jìn)，歐盟GMP認(rèn)證/檢查在全球范圍內(nèi)的影響也越來(lái)越大。歐盟藥品監(jiān)管體系法規(guī)主要分為3個(gè)層級(jí)（詳見(jiàn)圖2），藥品的評(píng)估、監(jiān)管及安全監(jiān)控主要由歐洲藥品管理局（EMA）負(fù)責(zé)。歐盟藥品的注冊(cè)體系也分為歐盟層級(jí)以及成員國(guó)層級(jí)，其注冊(cè)程序分為集中程序（CP）以及非集中程序（分散程序DCP）和互認(rèn)程序（MRP）(詳見(jiàn)圖3)。

圖2 歐盟藥品監(jiān)管分級(jí)

圖3 歐盟藥品注冊(cè)體系

隨著全球藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，國(guó)內(nèi)很多藥企開(kāi)始轉(zhuǎn)型，加大向國(guó)際市場(chǎng)進(jìn)軍不發(fā)，國(guó)際化進(jìn)程不斷加快，通過(guò)歐盟GMP認(rèn)證的企業(yè)越來(lái)越多，從EudraGMDP數(shù)據(jù)庫(kù)公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，截止2019年12月10日，中國(guó)制藥企業(yè)歐盟GMP認(rèn)證總計(jì)為453次，2019年國(guó)內(nèi)藥企通過(guò)歐盟GMP認(rèn)證的批次達(dá)到47次。（詳見(jiàn)表1）

另外，我們也可以看到，2019年國(guó)內(nèi)藥企歐盟GMP檢查失敗的不符合情況為4例，而2019年度中國(guó)企業(yè)在歐盟GMP檢查中被警告的企業(yè)主要涉及無(wú)菌保證體系不足和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)明顯。這說(shuō)明，在無(wú)菌制藥領(lǐng)域，歐盟法規(guī)與高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的要求從來(lái)不會(huì)降低。

2019年中國(guó)企業(yè)被歐盟警告的缺陷主要是表現(xiàn)在無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施中的微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)和無(wú)菌消毒劑的配制；質(zhì)量保證（上次EDQM檢查后CAPA的實(shí)施）；文件記錄控制；無(wú)菌內(nèi)包裝材料的準(zhǔn)備和處理；電子記錄和簽名；生產(chǎn)區(qū)域和設(shè)備；設(shè)備滅菌工藝及過(guò)程監(jiān)測(cè)；無(wú)菌API的生產(chǎn)、供應(yīng)商評(píng)估和管理以及無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)；RABS（限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)）的滅菌工藝和微生物監(jiān)測(cè)；溶劑工藝回收問(wèn)題；多產(chǎn)品設(shè)施中對(duì)非細(xì)胞毒性、細(xì)胞毒性、危險(xiǎn)性和強(qiáng)毒性物質(zhì)的處理不足，設(shè)施中的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)尚未得到適當(dāng)識(shí)別和減輕；清潔驗(yàn)證、純化水監(jiān)測(cè)、中間產(chǎn)品保留時(shí)間驗(yàn)證、溶劑回收等問(wèn)題。

對(duì)于原料藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，原料藥在歐盟注冊(cè)的途徑的主要有兩個(gè)：一是ASMF（歷史上也曾經(jīng)被稱為EDMF）注冊(cè)，二是CEP（歷史上也曾經(jīng)被稱為COS））認(rèn)證。ASMF是歐盟藥品主文件”Active substance Drug Master File”的縮寫，是歐盟的藥品制劑制造商為取得上市許可而必須向注冊(cè)當(dāng)局提交的活性原料的技術(shù)性支持文件。ASMF申請(qǐng)必須與使用該原料藥的制劑上市許可申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行，主要適用于EP中未收載或者是收載內(nèi)容不完全的藥物，ASMF經(jīng)審查通過(guò)后將得到一個(gè)編號(hào)（Reference No．）。CEP（也稱COS認(rèn)證）認(rèn)證指的是歐洲藥典適用性認(rèn)證，可以由原料藥生產(chǎn)廠商獨(dú)立地提出申請(qǐng)，向歐洲藥典委員會(huì)（EDQM）提交產(chǎn)品的CEP認(rèn)證文件，申請(qǐng)CEP證書(shū)，同時(shí)生產(chǎn)廠商必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量管理嚴(yán)格遵循EU GMP標(biāo)準(zhǔn)。在文件審查和現(xiàn)場(chǎng)考察通過(guò)之后，EDQM將向原料藥生產(chǎn)廠商頒發(fā)CEP證書(shū)。根據(jù)EDQM官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，截止到2019年12月10日，國(guó)內(nèi)藥企獲得的CEP證書(shū)有247張（詳見(jiàn)表2）。

2019年即將過(guò)去，在這一看似平凡，實(shí)在對(duì)中國(guó)未來(lái)十年制藥企業(yè)都會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的年度，中國(guó)制藥企業(yè)在歐盟GMP認(rèn)證和CEP認(rèn)證方面還是取得不錯(cuò)成績(jī)的；盡管某些企業(yè)遭受了挫折。

亦念過(guò)往，勇對(duì)將來(lái)。希望中國(guó)制藥企業(yè)在深冬的寒氣中，振一振自己的疲憊身姿，以更加自信和鎮(zhèn)定的姿態(tài)面對(duì)再升的朝陽(yáng)。

表1 2019年中國(guó)藥企的歐盟GMP認(rèn)證情況匯總

來(lái)源：CPhI