12月25日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李國(guó)紅課題組與感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室朱明昭課題組合作，在《自然》（Nature）上發(fā)表了題為H2A.Z facilitates licensing and activation of early replication origins 的論文。該研究發(fā)現(xiàn)組蛋白變體H2A.Z能夠通過(guò)H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1通路幫助在染色質(zhì)進(jìn)行復(fù)制起始位點(diǎn)的選擇，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)受H2A.Z調(diào)控的復(fù)制位點(diǎn)相比于其他的復(fù)制位點(diǎn)有著更高的復(fù)制信號(hào)，也更偏向在復(fù)制期早期被激活使用。

DNA復(fù)制是一個(gè)確保遺傳信息精確傳遞的生命過(guò)程。細(xì)胞在G1期時(shí)，復(fù)制起始識(shí)別復(fù)合物(Origin Recognition Complex, ORC)識(shí)別染色質(zhì)上的復(fù)制位點(diǎn)，進(jìn)一步招募DNA解旋酶MCM等，形成復(fù)制前體復(fù)合物(pre-Replication Complex)，完成復(fù)制起始位點(diǎn)的認(rèn)證。而當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入復(fù)制期S期時(shí)，被認(rèn)證的復(fù)制起始位點(diǎn)被選擇性地激活使用。在真核生物中，復(fù)雜的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)上存在多個(gè)復(fù)制起始位點(diǎn)。真核生物DNA復(fù)制起始位點(diǎn)的選擇受DNA序列和表觀遺傳因素共同調(diào)控。目前，表觀遺傳因素對(duì)染色質(zhì)上DNA復(fù)制起始位點(diǎn)的選擇機(jī)制仍然很不清楚。

李國(guó)紅課題組結(jié)合生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含有組蛋白變體H2A.Z的核小體能夠通過(guò)直接結(jié)合甲基化酶SUV420H1，促進(jìn)核小體上的H4組蛋白第20位賴氨酸發(fā)生二甲基化修飾（H4K20me2）。而帶有H4K20me2修飾的H2A.Z核小體，能夠招募復(fù)制前體復(fù)合物中的ORC1（Origin Recognition protein 1）蛋白，從而幫助染色質(zhì)上復(fù)制起始位點(diǎn)的選擇。通過(guò)全基因組學(xué)分析，該課題發(fā)現(xiàn)在HeLa細(xì)胞中，H2A.Z與H4K20me2、ORC1以及被激活使用的復(fù)制起始位點(diǎn)在全基因組上有非常高比例的共定位。而當(dāng)在HeLa細(xì)胞中敲低H2A.Z時(shí)，H4K20me2、ORC1以及復(fù)制信號(hào)都有大幅降低。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，受H2A.Z調(diào)控的復(fù)制起始位點(diǎn)比其他的復(fù)制起始位點(diǎn)有更高的復(fù)制信號(hào)，并偏向在復(fù)制期早期被激活使用。

為了研究這個(gè)通路在生理?xiàng)l件下的作用，李國(guó)紅課題組與朱明昭課題組合作，構(gòu)建了在小鼠T細(xì)胞中條件性敲除H2A.Z的小鼠。研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞中條件性敲除H2A.Z會(huì)導(dǎo)致活化后的T細(xì)胞增殖變慢，復(fù)制信號(hào)顯著降低。

該工作的通訊作者為朱明昭和李國(guó)紅。李國(guó)紅課題組的龍海珍、張力圩、溫增麒，以及朱明昭課題組的呂夢(mèng)婕為論文的共同第一作者。朱明昭課題組的金彩薇、生物物理所質(zhì)譜平臺(tái)楊福全課題組的陳秀蘭、清華大學(xué)鄧海騰課題組的張文浩、北京大學(xué)裴劍鋒課題組的李佟清對(duì)該工作也有重要貢獻(xiàn)。該課題獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目以及中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃的資助。

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生物物理所揭示組蛋白變體H2A.Z對(duì)DNA復(fù)制起始的調(diào)控機(jī)制

來(lái)源： 生物物理研究所