12月25日，中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室李國紅課題組與感染與免疫重點實驗室朱明昭課題組合作，在《自然》（Nature）上發(fā)表了題為H2A.Z facilitates licensing and activation of early replication origins 的論文。該研究發(fā)現(xiàn)組蛋白變體H2A.Z能夠通過H2A.Z-SUV420H1-H4K20me2-ORC1通路幫助在染色質(zhì)進行復制起始位點的選擇，并進一步發(fā)現(xiàn)受H2A.Z調(diào)控的復制位點相比于其他的復制位點有著更高的復制信號，也更偏向在復制期早期被激活使用。

DNA復制是一個確保遺傳信息精確傳遞的生命過程。細胞在G1期時，復制起始識別復合物(Origin Recognition Complex, ORC)識別染色質(zhì)上的復制位點，進一步招募DNA解旋酶MCM等，形成復制前體復合物(pre-Replication Complex)，完成復制起始位點的認證。而當細胞進入復制期S期時，被認證的復制起始位點被選擇性地激活使用。在真核生物中，復雜的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)上存在多個復制起始位點。真核生物DNA復制起始位點的選擇受DNA序列和表觀遺傳因素共同調(diào)控。目前，表觀遺傳因素對染色質(zhì)上DNA復制起始位點的選擇機制仍然很不清楚。

李國紅課題組結(jié)合生物化學和細胞生物學實驗發(fā)現(xiàn)，含有組蛋白變體H2A.Z的核小體能夠通過直接結(jié)合甲基化酶SUV420H1，促進核小體上的H4組蛋白第20位賴氨酸發(fā)生二甲基化修飾（H4K20me2）。而帶有H4K20me2修飾的H2A.Z核小體，能夠招募復制前體復合物中的ORC1（Origin Recognition protein 1）蛋白，從而幫助染色質(zhì)上復制起始位點的選擇。通過全基因組學分析，該課題發(fā)現(xiàn)在HeLa細胞中，H2A.Z與H4K20me2、ORC1以及被激活使用的復制起始位點在全基因組上有非常高比例的共定位。而當在HeLa細胞中敲低H2A.Z時，H4K20me2、ORC1以及復制信號都有大幅降低。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，受H2A.Z調(diào)控的復制起始位點比其他的復制起始位點有更高的復制信號，并偏向在復制期早期被激活使用。

為了研究這個通路在生理條件下的作用，李國紅課題組與朱明昭課題組合作，構(gòu)建了在小鼠T細胞中條件性敲除H2A.Z的小鼠。研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在T細胞中條件性敲除H2A.Z會導致活化后的T細胞增殖變慢，復制信號顯著降低。

該工作的通訊作者為朱明昭和李國紅。李國紅課題組的龍海珍、張力圩、溫增麒，以及朱明昭課題組的呂夢婕為論文的共同第一作者。朱明昭課題組的金彩薇、生物物理所質(zhì)譜平臺楊福全課題組的陳秀蘭、清華大學鄧海騰課題組的張文浩、北京大學裴劍鋒課題組的李佟清對該工作也有重要貢獻。該課題獲得國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃項目、中科院先導項目以及中科院前沿科學重點研究計劃的資助。

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生物物理所揭示組蛋白變體H2A.Z對DNA復制起始的調(diào)控機制

來源： 生物物理研究所