手術及放化療的聯(lián)合應用已被證明可提高患者的遠期生存率，并逐漸演變?yōu)?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e9%a3%9f%e7%ae%a1%e7%99%8c" title="View all posts in 食管癌">食管癌的常規(guī)治療模式；新輔助治療是目前針對中晚期食管癌的主要治療方式；免疫治療在食管癌領域取得了較為長久的治療效果，目前研究重心也由免疫單藥治療轉變?yōu)槎嗨幝?lián)合及新輔助治療。食管癌理想的治療方式還在逐漸完善，本報特邀河南省腫瘤醫(yī)院鄭燕教授梳理食管癌的免疫治療進展。

食管癌治療現(xiàn)狀

目前全球范圍內食管癌發(fā)病率位居第七位，死亡率排第六位，東亞、東非和非洲南部發(fā)病率較高，且主要病理類型為鱗癌，歐美國家以腺癌為主。我國食管癌的死亡率占全部惡性腫瘤第四位，因食管癌的臨床隱匿性及受累人群的經(jīng)濟水平，同時，食管本身富含血供及淋巴回流，一旦腫瘤侵及黏膜下層，發(fā)生淋巴結轉移及遠處微轉移灶的概率便會急劇升高，絕大多數(shù)食管癌患者確診時已進展為中晚期。因此，針對圍手術期已有的微轉移灶治療顯得尤為關鍵。

術前新輔助治療可使食管癌瘤體縮小并清除部分微轉移灶，從而使原本失去手術機會的患者行手術治療。已有的臨床研究表明新輔助化療及新輔助放化療可降低遠處復發(fā)風險，并提高患者的總體生存率。但是，仍有近40%的患者對化療藥物相對不敏感，甚至在新輔助治療期間出現(xiàn)疾病進展；另一方面，術后復發(fā)或不可切除的食管癌患者整體生存率仍較低，缺乏二線治療手段，由此可見，食管癌的治療模式仍需不斷調整。

絕大多數(shù)的腫瘤細胞均可表達能被特異性CD8＋T淋巴細胞識別的抗原，與相應配體結合后可引起相關腫瘤排斥反應，從而殺滅腫瘤細胞，一旦腫瘤細胞產(chǎn)生可規(guī)避免疫識別的受體，即可出現(xiàn)免疫逃逸。免疫治療可針對這種逃逸機制，人為調整機體的免疫功能以達到治療目的。

目前，以程序性死亡受體（PD-1）抗體為代表的免疫檢查點抑制劑已在晚期食管癌的二線治療中展現(xiàn)出確切的治療效果，下文將以現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑相關臨床試驗為基礎，概述各階段食管癌患者的聯(lián)合治療進展及未來的發(fā)展方向。

各靶點抗體多線治療療效

細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）

CTLA-4是由T細胞獨特表達的一種共抑制分子，是針對免疫檢查點研究最早的靶點，主要分布于活化CD4＋輔助性T細胞表面，競爭性抑制通路信號的下傳和隨后的T細胞活化，誘導T細胞成為無反應型T細胞，從而抑制細胞免疫的發(fā)生。

目前探索CTLA-4抗體在食管癌治療方面的研究較少，在替西木單抗（tremelimumab）的II期臨床試驗中，入組了12例食管或食管胃交界部經(jīng)一線或多線治療失敗后的晚期腺癌患者，1例患者出現(xiàn)部分反應（PR），并獲得超過32.7個月的總生存（OS）期，2例疾病平穩(wěn)（SD），3例OS期超過12個月。CTLA-4抗體在食管腺癌的二線治療中展現(xiàn)出一定的治療效果，但療效不明顯，現(xiàn)在研究重點已轉為與其他抗體制劑或放化療聯(lián)合應用模式，相關臨床試驗正在進行。

PD-1

PD-1主要表達于活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞表面，目前已發(fā)現(xiàn)兩種配體，即PD-L1和PD-L2，前者多表達于腫瘤細胞表面，也會在部分組織及巨噬細胞中表達，后者在巨噬細胞和樹突狀細胞中均有表達，但對PD-L2的功能尚不清楚。受體配體結合后將激活PD-1通路，持續(xù)傳遞淋巴細胞抑制性信號，從而導致免疫逃逸的發(fā)生。

現(xiàn)有研究表明，超過40%的食管鱗癌患者腫瘤細胞表面表達有PD-L1，并且在亞洲人群中PD-L1陽性表達與總體生存差異顯著相關。相應的抗體制劑對PD-1具有高親和力，可抑制PD-L1、PD-L2與PD-1的結合，同時增加腫瘤抗原的增殖及特異性T細胞、體外細胞因子的分泌。

在多項PD-1抗體單藥治療晚期或一線化療失敗的食管癌臨床試驗中，帕博利珠單抗、納武利尤單抗及卡瑞利珠單抗等均展現(xiàn)出較好的療效及可靠的安全性。其中，對比納武利尤單抗與化療二線治療的臨床試驗中，前者也展現(xiàn)出較化療更好的OS期及藥物安全性，而且對于應用PD-1抗體制劑生存期大于10個月的患者，出現(xiàn)了較化療相比更為平穩(wěn)的生存期。

基于PD-1抗體制劑在晚期食管癌二線治療的可靠療效，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準帕博利珠單抗用于治療一線或多線系統(tǒng)性治療后復發(fā)、局部晚期或轉移性食管鱗癌，且腫瘤表達 PD-L1[陽性聯(lián)合分數(shù)（CPS）≥10]的患者。目前研究重點也逐漸轉向術前新輔助應用或與其他治療方式聯(lián)合應用，未來，相應的臨床試驗結果將促進食管癌治療模式的進一步調整。

免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應用

新輔助治療

新輔助治療的目標是在術前處理部分未發(fā)現(xiàn)的遠處轉移灶，實現(xiàn)晚期患者的降級，減少手術切除范圍，并降低手術切緣陽性的可能性。術前新輔助（化療及放化療）治療改善了食管癌患者的局部復發(fā)風險和總體生存率，那么新輔助免疫治療是否能使患者獲益？

免疫制劑發(fā)揮療效首先需要較為完善的免疫識別系統(tǒng)，其次需有效識別已暴露的腫瘤抗原，并誘導足量免疫排斥反應從而消除腫瘤細胞。已有研究指出，PD-1抗體制劑對較為完整保留免疫原性腫瘤的個體更為有效，可能對免疫系統(tǒng)受損的患者效果欠佳。臨床前模型的數(shù)據(jù)顯示，在新輔助治療環(huán)境中引發(fā)免疫應答可能療效更好。通過對轉移性乳腺癌小鼠模型采取不同的治療方式，發(fā)現(xiàn)在新輔助治療中應用PD-1抗體可擁有更好的生存時間及免疫應答；而在新輔助免疫治療的腎透明細胞癌術后標本中，可觀察到免疫細胞廣泛浸潤了腫瘤組織；評價各轉移灶的異質性也發(fā)現(xiàn)，淋巴結是反應最強應答器官，以上均預示著免疫制劑在食管癌的新輔助應用中有著較好的前景。

新輔助免疫治療可能會更好地處理食管癌已有的局部轉移病變，并產(chǎn)生更可靠的腫瘤排斥反應，同時對接受新輔助免疫治療的患者，檢測其相關血液學指標變化也可能預測療效及預后情況。未來，我們需要觀察并監(jiān)測新輔助免疫治療的遠期療效。

免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放化療

放化療作為食管癌的傳統(tǒng)治療方式，一直是晚期及術后輔助治療的一線治療，但總體療效欠佳。研究發(fā)現(xiàn)，放化療可增強腫瘤抗原提呈功能，從而逆轉腫瘤晚期的免疫抑制及腫瘤內微環(huán)境的改變, 并在一定程度上減緩腫瘤細胞耐藥性的發(fā)生，這為免疫制劑與放化療的聯(lián)合應用提供了理論基礎。

小鼠研究發(fā)現(xiàn)，放療后腫瘤中PD-L1的表達會增加，并且在應用抗PD-L1制劑后可通過細胞毒性T細胞依賴性機制，增強放療的效果并改變腫瘤免疫微環(huán)境。放療與免疫治療的聯(lián)合可能使總體抗腫瘤反應進一步提升。另一方面，在對食管癌化療后免疫微環(huán)境改變的研究中發(fā)現(xiàn)，PD-L1在免疫細胞（IC）和CD8＋腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）上表達增加，且可誘導食管癌患者產(chǎn)生抗腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）, 這提示我們放化療聯(lián)合免疫治療可能誘導獲得更好的病理緩解率。

針對胃癌及食管胃交界部腺癌的II期KEYNOTE-059研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑與5-氟尿嘧啶或卡培他濱對比單藥治療已顯示出更好的客觀反應率（60.0%對25.8%），同時免疫制劑聯(lián)合鉑類化療、新輔助免疫聯(lián)合化療在非小細胞肺癌中可使患者不同程度地獲益。目前正在進行的針對晚期食管癌患者的III期臨床試驗（KEYNOTE-590），將比較化療與帕博利珠單抗聯(lián)合化療的一線應用療效，其研究結果可能對晚期食管癌患者的一線治療方式產(chǎn)生影響。表1展示了正在開展的多項新輔助放化療聯(lián)合免疫制劑的臨床試驗。

表1 食管癌免疫檢查點新輔助應用相關臨床試驗（pCR-病理完全緩解；ORR-客觀緩解率；DFS-無病生存；PFS-無進展生存）

免疫檢查點抑制劑雙藥聯(lián)合

研究黑色素瘤及部分實體瘤發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4抗體制劑在與其他如德瓦魯單抗（durvalumab）及納武利尤單抗的聯(lián)合應用，或是新輔助免疫聯(lián)合應用中可獲得更好的病理反應率。這可能與抗CTLA?4抗體在誘導期激活T細胞，分化為CTL，而抗PD?1/抗PD?L1抗體可在效應期增強CTL功能相關。

已完成的針對轉移性食管腺癌二線治療的臨床試驗中，3組患者接受不同的治療方案[59例納武利尤單抗3 mg/kg，49例納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹單抗（ipilimumab）3 mg/kg，52例納武利尤3 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg）]。其中，第二組獲得了最高的ORR（24%）及12個月的無病生存期（PFS率為17%），但總體OS無差異。免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應用提升了ORR，但總體相似的生存期意味著免疫制劑的二線應用可能還存在局限性。因此，目前已開展了多項以tremelimumab及ipilimumab聯(lián)合免疫制劑的一線及新輔助應用臨床試驗（表2）。值得注意的是，免疫制劑的聯(lián)合應用將不可避免地增加不良反應的發(fā)生率，且發(fā)作時間更早、更嚴重，需要臨床醫(yī)生在使用時更加謹慎。

表2：CTLA-4抗體及PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合應用或單藥對比臨床試驗（T-tremelimumab；D-durvalumab；I-ipilimumab；N-納武利尤單抗）

免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)為食管癌的治療帶來了新的希望，隨著研究的不斷深入，將有更多臨床研究探索不同治療方式在不同時機應用的治療效果。但是，多種治療方式的聯(lián)合應用也存在一系列問題，如多種藥物的不良反應、過長的治療周期、更多的治療費用、患者耐受程度以及聯(lián)合治療的生存獲益等，都需要嚴謹細致地評估。我們急需尋找合適的生物標志物對患者進行篩選，制定不同的治療模式，從而真正實現(xiàn)患者的個體化精準治療。

作者 | 劉季釗 ?鄭燕（鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院）

專家簡介

鄭燕 ?副主任醫(yī)師

河南省腫瘤醫(yī)院胸外科副主任醫(yī)師 ? 碩士研究生導師

中山大學腫瘤防治中心博士

康奈爾大學醫(yī)學院聯(lián)合培養(yǎng)博士

AME下ATM雜志Section Editor（Thoracic Oncology）

歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會青年會員（ESTS trainty member）

國際食管疾病協(xié)會/中國食管癌疾病協(xié)會會員（ISDE/CSDE member）

主要參與設計研究者發(fā)起的臨床試驗，PulMiCC國際多中心結腸癌肺轉移瘤隨機對照臨床試驗（中國區(qū)PI）

主要設計參與紫杉醇加順鉑對比單純手術治療IIA-IIIB期食管鱗癌國內多中心隨機對照臨床試驗

以第一作者發(fā)表SCI論文14篇，中文論文4篇

主持省級課題，吳階平基金

來源：中國醫(yī)學論壇報今日腫瘤 ???作者：劉季釗 鄭燕