手術(shù)及放化療的聯(lián)合應(yīng)用已被證明可提高患者的遠(yuǎn)期生存率，并逐漸演變?yōu)?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e9%a3%9f%e7%ae%a1%e7%99%8c" title="View all posts in 食管癌">食管癌的常規(guī)治療模式；新輔助治療是目前針對(duì)中晚期食管癌的主要治療方式；免疫治療在食管癌領(lǐng)域取得了較為長(zhǎng)久的治療效果，目前研究重心也由免疫單藥治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗨幝?lián)合及新輔助治療。食管癌理想的治療方式還在逐漸完善，本報(bào)特邀河南省腫瘤醫(yī)院鄭燕教授梳理食管癌的免疫治療進(jìn)展。

食管癌治療現(xiàn)狀

目前全球范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率位居第七位，死亡率排第六位，東亞、東非和非洲南部發(fā)病率較高，且主要病理類(lèi)型為鱗癌，歐美國(guó)家以腺癌為主。我國(guó)食管癌的死亡率占全部惡性腫瘤第四位，因食管癌的臨床隱匿性及受累人群的經(jīng)濟(jì)水平，同時(shí)，食管本身富含血供及淋巴回流，一旦腫瘤侵及黏膜下層，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的概率便會(huì)急劇升高，絕大多數(shù)食管癌患者確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期。因此，針對(duì)圍手術(shù)期已有的微轉(zhuǎn)移灶治療顯得尤為關(guān)鍵。

術(shù)前新輔助治療可使食管癌瘤體縮小并清除部分微轉(zhuǎn)移灶，從而使原本失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者行手術(shù)治療。已有的臨床研究表明新輔助化療及新輔助放化療可降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并提高患者的總體生存率。但是，仍有近40%的患者對(duì)化療藥物相對(duì)不敏感，甚至在新輔助治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展；另一方面，術(shù)后復(fù)發(fā)或不可切除的食管癌患者整體生存率仍較低，缺乏二線治療手段，由此可見(jiàn)，食管癌的治療模式仍需不斷調(diào)整。

絕大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞均可表達(dá)能被特異性CD8＋T淋巴細(xì)胞識(shí)別的抗原，與相應(yīng)配體結(jié)合后可引起相關(guān)腫瘤排斥反應(yīng)，從而殺滅腫瘤細(xì)胞，一旦腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生可規(guī)避免疫識(shí)別的受體，即可出現(xiàn)免疫逃逸。免疫治療可針對(duì)這種逃逸機(jī)制，人為調(diào)整機(jī)體的免疫功能以達(dá)到治療目的。

目前，以程序性死亡受體（PD-1）抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在晚期食管癌的二線治療中展現(xiàn)出確切的治療效果，下文將以現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)，概述各階段食管癌患者的聯(lián)合治療進(jìn)展及未來(lái)的發(fā)展方向。

各靶點(diǎn)抗體多線治療療效

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）

CTLA-4是由T細(xì)胞獨(dú)特表達(dá)的一種共抑制分子，是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)研究最早的靶點(diǎn)，主要分布于活化CD4＋輔助性T細(xì)胞表面，競(jìng)爭(zhēng)性抑制通路信號(hào)的下傳和隨后的T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)T細(xì)胞成為無(wú)反應(yīng)型T細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞免疫的發(fā)生。

目前探索CTLA-4抗體在食管癌治療方面的研究較少，在替西木單抗（tremelimumab）的II期臨床試驗(yàn)中，入組了12例食管或食管胃交界部經(jīng)一線或多線治療失敗后的晚期腺癌患者，1例患者出現(xiàn)部分反應(yīng)（PR），并獲得超過(guò)32.7個(gè)月的總生存（OS）期，2例疾病平穩(wěn)（SD），3例OS期超過(guò)12個(gè)月。CTLA-4抗體在食管腺癌的二線治療中展現(xiàn)出一定的治療效果，但療效不明顯，現(xiàn)在研究重點(diǎn)已轉(zhuǎn)為與其他抗體制劑或放化療聯(lián)合應(yīng)用模式，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

PD-1

PD-1主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面，目前已發(fā)現(xiàn)兩種配體，即PD-L1和PD-L2，前者多表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，也會(huì)在部分組織及巨噬細(xì)胞中表達(dá)，后者在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中均有表達(dá)，但對(duì)PD-L2的功能尚不清楚。受體配體結(jié)合后將激活PD-1通路，持續(xù)傳遞淋巴細(xì)胞抑制性信號(hào)，從而導(dǎo)致免疫逃逸的發(fā)生。

現(xiàn)有研究表明，超過(guò)40%的食管鱗癌患者腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)有PD-L1，并且在亞洲人群中PD-L1陽(yáng)性表達(dá)與總體生存差異顯著相關(guān)。相應(yīng)的抗體制劑對(duì)PD-1具有高親和力，可抑制PD-L1、PD-L2與PD-1的結(jié)合，同時(shí)增加腫瘤抗原的增殖及特異性T細(xì)胞、體外細(xì)胞因子的分泌。

在多項(xiàng)PD-1抗體單藥治療晚期或一線化療失敗的食管癌臨床試驗(yàn)中，帕博利珠單抗、納武利尤單抗及卡瑞利珠單抗等均展現(xiàn)出較好的療效及可靠的安全性。其中，對(duì)比納武利尤單抗與化療二線治療的臨床試驗(yàn)中，前者也展現(xiàn)出較化療更好的OS期及藥物安全性，而且對(duì)于應(yīng)用PD-1抗體制劑生存期大于10個(gè)月的患者，出現(xiàn)了較化療相比更為平穩(wěn)的生存期。

基于PD-1抗體制劑在晚期食管癌二線治療的可靠療效，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療一線或多線系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌，且腫瘤表達(dá) PD-L1[陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（CPS）≥10]的患者。目前研究重點(diǎn)也逐漸轉(zhuǎn)向術(shù)前新輔助應(yīng)用或與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用，未來(lái)，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)結(jié)果將促進(jìn)食管癌治療模式的進(jìn)一步調(diào)整。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用

新輔助治療

新輔助治療的目標(biāo)是在術(shù)前處理部分未發(fā)現(xiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，實(shí)現(xiàn)晚期患者的降級(jí)，減少手術(shù)切除范圍，并降低手術(shù)切緣陽(yáng)性的可能性。術(shù)前新輔助（化療及放化療）治療改善了食管癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和總體生存率，那么新輔助免疫治療是否能使患者獲益？

免疫制劑發(fā)揮療效首先需要較為完善的免疫識(shí)別系統(tǒng)，其次需有效識(shí)別已暴露的腫瘤抗原，并誘導(dǎo)足量免疫排斥反應(yīng)從而消除腫瘤細(xì)胞。已有研究指出，PD-1抗體制劑對(duì)較為完整保留免疫原性腫瘤的個(gè)體更為有效，可能對(duì)免疫系統(tǒng)受損的患者效果欠佳。臨床前模型的數(shù)據(jù)顯示，在新輔助治療環(huán)境中引發(fā)免疫應(yīng)答可能療效更好。通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠模型采取不同的治療方式，發(fā)現(xiàn)在新輔助治療中應(yīng)用PD-1抗體可擁有更好的生存時(shí)間及免疫應(yīng)答；而在新輔助免疫治療的腎透明細(xì)胞癌術(shù)后標(biāo)本中，可觀察到免疫細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)了腫瘤組織；評(píng)價(jià)各轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性也發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)是反應(yīng)最強(qiáng)應(yīng)答器官，以上均預(yù)示著免疫制劑在食管癌的新輔助應(yīng)用中有著較好的前景。

新輔助免疫治療可能會(huì)更好地處理食管癌已有的局部轉(zhuǎn)移病變，并產(chǎn)生更可靠的腫瘤排斥反應(yīng)，同時(shí)對(duì)接受新輔助免疫治療的患者，檢測(cè)其相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)變化也可能預(yù)測(cè)療效及預(yù)后情況。未來(lái)，我們需要觀察并監(jiān)測(cè)新輔助免疫治療的遠(yuǎn)期療效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放化療

放化療作為食管癌的傳統(tǒng)治療方式，一直是晚期及術(shù)后輔助治療的一線治療，但總體療效欠佳。研究發(fā)現(xiàn)，放化療可增強(qiáng)腫瘤抗原提呈功能，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤晚期的免疫抑制及腫瘤內(nèi)微環(huán)境的改變, 并在一定程度上減緩腫瘤細(xì)胞耐藥性的發(fā)生，這為免疫制劑與放化療的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

小鼠研究發(fā)現(xiàn)，放療后腫瘤中PD-L1的表達(dá)會(huì)增加，并且在應(yīng)用抗PD-L1制劑后可通過(guò)細(xì)胞毒性T細(xì)胞依賴(lài)性機(jī)制，增強(qiáng)放療的效果并改變腫瘤免疫微環(huán)境。放療與免疫治療的聯(lián)合可能使總體抗腫瘤反應(yīng)進(jìn)一步提升。另一方面，在對(duì)食管癌化療后免疫微環(huán)境改變的研究中發(fā)現(xiàn)，PD-L1在免疫細(xì)胞（IC）和CD8＋腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）上表達(dá)增加，且可誘導(dǎo)食管癌患者產(chǎn)生抗腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）, 這提示我們放化療聯(lián)合免疫治療可能誘導(dǎo)獲得更好的病理緩解率。

針對(duì)胃癌及食管胃交界部腺癌的II期KEYNOTE-059研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑與5-氟尿嘧啶或卡培他濱對(duì)比單藥治療已顯示出更好的客觀反應(yīng)率（60.0%對(duì)25.8%），同時(shí)免疫制劑聯(lián)合鉑類(lèi)化療、新輔助免疫聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中可使患者不同程度地獲益。目前正在進(jìn)行的針對(duì)晚期食管癌患者的III期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-590），將比較化療與帕博利珠單抗聯(lián)合化療的一線應(yīng)用療效，其研究結(jié)果可能對(duì)晚期食管癌患者的一線治療方式產(chǎn)生影響。表1展示了正在開(kāi)展的多項(xiàng)新輔助放化療聯(lián)合免疫制劑的臨床試驗(yàn)。

表1 食管癌免疫檢查點(diǎn)新輔助應(yīng)用相關(guān)臨床試驗(yàn)（pCR-病理完全緩解；ORR-客觀緩解率；DFS-無(wú)病生存；PFS-無(wú)進(jìn)展生存）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙藥聯(lián)合

研究黑色素瘤及部分實(shí)體瘤發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4抗體制劑在與其他如德瓦魯單抗（durvalumab）及納武利尤單抗的聯(lián)合應(yīng)用，或是新輔助免疫聯(lián)合應(yīng)用中可獲得更好的病理反應(yīng)率。這可能與抗CTLA?4抗體在誘導(dǎo)期激活T細(xì)胞，分化為CTL，而抗PD?1/抗PD?L1抗體可在效應(yīng)期增強(qiáng)CTL功能相關(guān)。

已完成的針對(duì)轉(zhuǎn)移性食管腺癌二線治療的臨床試驗(yàn)中，3組患者接受不同的治療方案[59例納武利尤單抗3 mg/kg，49例納武利尤單抗1 mg/kg+伊匹單抗（ipilimumab）3 mg/kg，52例納武利尤3 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg）]。其中，第二組獲得了最高的ORR（24%）及12個(gè)月的無(wú)病生存期（PFS率為17%），但總體OS無(wú)差異。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用提升了ORR，但總體相似的生存期意味著免疫制劑的二線應(yīng)用可能還存在局限性。因此，目前已開(kāi)展了多項(xiàng)以tremelimumab及ipilimumab聯(lián)合免疫制劑的一線及新輔助應(yīng)用臨床試驗(yàn)（表2）。值得注意的是，免疫制劑的聯(lián)合應(yīng)用將不可避免地增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且發(fā)作時(shí)間更早、更嚴(yán)重，需要臨床醫(yī)生在使用時(shí)更加謹(jǐn)慎。

表2：CTLA-4抗體及PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合應(yīng)用或單藥對(duì)比臨床試驗(yàn)（T-tremelimumab；D-durvalumab；I-ipilimumab；N-納武利尤單抗）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為食管癌的治療帶來(lái)了新的希望，隨著研究的不斷深入，將有更多臨床研究探索不同治療方式在不同時(shí)機(jī)應(yīng)用的治療效果。但是，多種治療方式的聯(lián)合應(yīng)用也存在一系列問(wèn)題，如多種藥物的不良反應(yīng)、過(guò)長(zhǎng)的治療周期、更多的治療費(fèi)用、患者耐受程度以及聯(lián)合治療的生存獲益等，都需要嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致地評(píng)估。我們急需尋找合適的生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行篩選，制定不同的治療模式，從而真正實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

作者 | 劉季釗 ?鄭燕（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院）

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

鄭燕 ?副主任醫(yī)師

河南省腫瘤醫(yī)院胸外科副主任醫(yī)師 ? 碩士研究生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心博士

康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士

AME下ATM雜志Section Editor（Thoracic Oncology）

歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)青年會(huì)員（ESTS trainty member）

國(guó)際食管疾病協(xié)會(huì)/中國(guó)食管癌疾病協(xié)會(huì)會(huì)員（ISDE/CSDE member）

主要參與設(shè)計(jì)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，PulMiCC國(guó)際多中心結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（中國(guó)區(qū)PI）

主要設(shè)計(jì)參與紫杉醇加順鉑對(duì)比單純手術(shù)治療IIA-IIIB期食管鱗癌國(guó)內(nèi)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

以第一作者發(fā)表SCI論文14篇，中文論文4篇

主持省級(jí)課題，吳階平基金

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤 ???作者：劉季釗 鄭燕