國內(nèi)新型疫苗企業(yè)迎機(jī)遇

2018年11月11日，國家市場監(jiān)管總局公布《中華人民共和國疫苗管理法(征求意見稿)》，2019年6月29日正式稿頒布，并于12月1日正式實(shí)施。新《疫苗管理法》作出一系列新規(guī)定鼓勵(lì)疫苗的創(chuàng)新和發(fā)展，支持多聯(lián)多價(jià)等新型疫苗研制，對(duì)于創(chuàng)新疫苗實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批。國內(nèi)新型疫苗企業(yè)的產(chǎn)品上市速度將進(jìn)一步加快，新型疫苗研制企業(yè)迎來更好的發(fā)展機(jī)遇。

2018年全球前15大品種合計(jì)銷售額224億美元，占全部疫苗產(chǎn)值的65%；2018年P(guān)revnar13單品種銷售額就高達(dá)58.02億美元。我國前15大品種合計(jì)銷售額206億元，占國內(nèi)疫苗產(chǎn)值的72%。這些重磅品種大多為創(chuàng)新疫苗和多聯(lián)多價(jià)疫苗。

表1 ?自2010年以來我國疫苗上市產(chǎn)品

國內(nèi)疫苗企業(yè)新一代疫苗的研發(fā)普遍開始于2000年以后，近幾年這些產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入上市階段。2016年以后，國內(nèi)藥審改革初步顯露成果，上市申請(qǐng)的審查速度加快，進(jìn)口產(chǎn)品的引入門檻放松，但海外疫苗企業(yè)產(chǎn)能有限，供應(yīng)中國的產(chǎn)品數(shù)量不能滿足龐大的需求，給國內(nèi)企業(yè)留下了迎頭趕上的機(jī)會(huì)，例如HPV疫苗、肺炎多糖結(jié)合疫苗等。國內(nèi)疫苗企業(yè)在研項(xiàng)目逐步進(jìn)入市場，國產(chǎn)苗品種日趨豐富。

Hib疫苗及其聯(lián)合疫苗

b型流感嗜血桿菌(Hib)是嬰幼兒呼吸道疾病的重要致病菌，會(huì)引起肺炎和腦膜炎等疾病。Hib對(duì)很多類型的抗生素產(chǎn)生耐藥，因此Hib疫苗對(duì)于抗生素濫用現(xiàn)象較多的我國意義巨大。Hib疫苗免疫應(yīng)答很好，有效率高。其中Hib單苗是成熟產(chǎn)品，國內(nèi)外同類產(chǎn)品眾多且差異不大。而包含Hib的聯(lián)苗能夠有效減少總接種針次，是國內(nèi)外廠商熱衷的開發(fā)領(lǐng)域。

2008年至今供應(yīng)過Hib疫苗的廠商多達(dá)9家，但部分企業(yè)僅為了生產(chǎn)/研發(fā)Hib系聯(lián)苗，每年生產(chǎn)少量Hib疫苗以保持生產(chǎn)許可。目前市場由5家供應(yīng)，主要供應(yīng)商為沃森生物和民海(康泰)。國內(nèi)Hib系聯(lián)苗有3家，包括智飛的AC-Hib三聯(lián)苗、民海(康泰)的百白破-Hib四聯(lián)苗和賽諾菲的百白破-滅活脊灰-Hib五聯(lián)苗。

賽諾菲的潘太欣作為唯一一家在我國上市的百白破-滅活脊灰-Hib五聯(lián)苗只需接種4針即可達(dá)到預(yù)防百白破、脊灰和Hib的效果，而分開接種共需接種12針。潘太欣招標(biāo)價(jià)每針599元，4針注射共計(jì)2400元，2019年批簽發(fā)量達(dá)到420.62萬支，預(yù)計(jì)2022年可至500萬支，對(duì)應(yīng)市場空間120億元。

圖1 ?2015—2019年hib疫苗及其聯(lián)合疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

從批簽發(fā)數(shù)量看，截至2019年12月22日，我國hib單苗、AC-hib三聯(lián)苗(智飛生物)、百白破-Hib四聯(lián)苗(康泰生物)、百白破-滅活脊灰-Hib五聯(lián)苗(賽諾菲)的批簽發(fā)量分別為706.68萬支、428.06萬支、425.59萬支、420.62萬支，同比分別增長-35.09%、-33.50%、-17.38%、107.22%。單苗下滑明顯，聯(lián)苗替代趨勢明顯；三聯(lián)苗批簽發(fā)量下滑主要與注冊(cè)證到期有關(guān)；四聯(lián)苗批簽發(fā)量下滑主要與行業(yè)事件影響有關(guān)，目前已逐步恢復(fù)正常;五聯(lián)苗批簽發(fā)量上升明顯主要與2018上半年缺貨有關(guān)。自2011年第一個(gè)Hib系聯(lián)苗上市，聯(lián)苗對(duì)單苗替代的比例已經(jīng)過半。

HPV疫苗

人乳頭瘤病毒（HPV）能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，99.7%的宮頸癌源自HPV感染。HPV的感染十分常見，絕大多數(shù)情況下都會(huì)被人體免疫系統(tǒng)在4～6個(gè)月內(nèi)自行清除，但約有0.2%的HPV感染者最終發(fā)展為宮頸癌。目前已發(fā)現(xiàn)200余種不同類型的HPV，其中與宮頸癌感染相關(guān)度較高的是16型(51%)、18型(16.2%)、45型(9%)和31型(6%)。

HPV疫苗誘導(dǎo)身體產(chǎn)生高滴度病毒抗體，幫助免疫系統(tǒng)清除感染，進(jìn)而降低癌變風(fēng)險(xiǎn)?；贖PV感染與宮頸癌的直接關(guān)聯(lián)性和宮頸癌的高發(fā)病率，HPV疫苗自上市初就非常引人注目。全球上市的HPV疫苗中，2價(jià)、4價(jià)可覆蓋16、18等型；9價(jià)16、18、45、31等型，宮頸癌預(yù)防率高達(dá)90%以上。

目前，在國內(nèi)上市銷售的HPV疫苗，包括葛蘭素史克(GSK)2價(jià)（希瑞適）、默沙東4價(jià)（佳達(dá)修）和9價(jià)HPV疫苗，均為進(jìn)口疫苗。HPV疫苗民眾知曉度高，接種意愿也比較強(qiáng)烈，但受制于進(jìn)口產(chǎn)品數(shù)量，需求并不能完全釋放。目前進(jìn)口產(chǎn)品數(shù)量穩(wěn)中向上，2019年全年國內(nèi)市場可達(dá)百億元。

國內(nèi)廠商中，共有10余家廠商正在自主研發(fā)HPV疫苗，進(jìn)度最快的廈門萬泰滄海生物的2價(jià)HPV疫苗于2019年12月31日已獲批上市，成為國內(nèi)首個(gè)上市的國產(chǎn)宮頸癌疫苗；其9價(jià)重組HPV疫苗也進(jìn)入II期臨床。國產(chǎn)苗上市后，預(yù)計(jì)市場將分割為自主定價(jià)的升級(jí)市場(9價(jià))和政府主導(dǎo)降價(jià)的基礎(chǔ)市場(2&4價(jià))，市場規(guī)模還將進(jìn)一步放大。

圖2 ?2017—2019年我國HPV疫苗批簽發(fā)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

從批簽發(fā)數(shù)量看，2019年我國2價(jià)HPV(GSK)、4價(jià)HPV(默沙東)、9價(jià)HPV(默沙東)的批簽發(fā)量分別為200.75萬、484.94萬、332.42萬支，同比增長-4.95%、27.61%、173.35%，2價(jià)自17年獲批上市后批簽發(fā)逐漸穩(wěn)定在200萬支，預(yù)計(jì)2020年4價(jià)和9價(jià)HPV批簽發(fā)量將超過1000萬支。

13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗

肺炎鏈球菌(SP)是引起肺炎的最常見的病原菌，也有可能引起中耳炎、敗血癥和腦膜炎。幼齡兒童與老年人是主要被感染群體。13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗(PCV-13)針對(duì)肺炎鏈球菌感染，主要用于2歲以下兒童及免疫低下者，涉及肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F引起的侵襲性疾病(包括菌血癥性肺炎、腦膜炎、敗血癥和菌血癥等)。

中國每年約174萬5歲以下兒童患有肺炎球菌疾病，其中3萬名兒童因此夭折?；菔系腜revnar7(沛兒7)于2008年國內(nèi)上市，也是相當(dāng)長時(shí)間國內(nèi)唯一的肺炎結(jié)合疫苗，針對(duì)7個(gè)血清型。2015年，因?yàn)檫M(jìn)口許可證到期，沛兒7在國內(nèi)停止供應(yīng)。直到2017年7月輝瑞研制的升級(jí)版13價(jià)肺炎疫苗（沛兒13）才正式在國內(nèi)上市，彌補(bǔ)市場空缺。沛兒13招標(biāo)價(jià)每針698元，接種程序三針基礎(chǔ)+一針加強(qiáng)，共計(jì)2800元。雖然價(jià)格較貴，但因前期沛兒7已對(duì)市場有培育，國內(nèi)需求依然旺盛。

假設(shè)2020年新生兒人數(shù)1500萬，以20%接種率預(yù)計(jì)，則市場空間可接近百億元。目前肺炎結(jié)合疫苗供應(yīng)量不足，產(chǎn)品進(jìn)口量直接影響市場規(guī)模，市場空間預(yù)計(jì)會(huì)在國產(chǎn)產(chǎn)品上市并解決產(chǎn)能問題后打開。國內(nèi)沃森生物、民海生物、北京科興、蘭州所、智飛生物、康希諾和成都安特金等正在自主研發(fā)13價(jià)肺炎疫苗。

表2 國內(nèi)正在自主研發(fā)13價(jià)肺炎疫苗的部分企業(yè)

從批簽發(fā)數(shù)量看，2019年我國13價(jià)肺炎結(jié)合疫苗(輝瑞)的批簽發(fā)量為475.5萬支，同比增長23.57%，產(chǎn)能有所提升，隨著沃森和康泰產(chǎn)品獲批，市場將進(jìn)一步打開。

圖3 ?歷年肺炎球菌結(jié)合疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

輪狀病毒疫苗

輪狀病毒疫苗是預(yù)防輪狀病毒腸炎的疫苗，主要接種對(duì)象為2月齡至3歲兒童。目前針對(duì)輪狀病毒感染尚無特效藥物治療，衛(wèi)生條件的改善也不能避免感染，接種疫苗是預(yù)防輪狀病毒感染的重要有效手段。目前輪狀病毒疫苗有單價(jià)疫苗和五價(jià)疫苗，其中五價(jià)輪狀病毒疫苗是一種可以預(yù)防五種輪狀病毒的口服減毒活疫苗，無論是亞型覆蓋率、免疫成功率和免疫時(shí)長都優(yōu)于單價(jià)疫苗。

單價(jià)苗國內(nèi)只有蘭州所一個(gè)生產(chǎn)商（羅威特），2018年默沙東的五價(jià)口服輪狀病毒疫苗獲得進(jìn)口藥品注冊(cè)證，有望憑借著更好的預(yù)防效果以及性價(jià)比優(yōu)勢逐步對(duì)蘭州所的單價(jià)疫苗形成替代。國內(nèi)在研項(xiàng)目中，蘭州所的III價(jià)輪狀病毒基因重配疫苗申請(qǐng)上市處于技術(shù)審評(píng)中，其他企業(yè)在研品種處于早期階段。

從批簽發(fā)數(shù)量上看，2019年我國輪狀病毒疫苗批簽發(fā)量955.73萬支（單價(jià)536.21萬支，同比增長4.12%；五價(jià)419.52萬支，同比增長429.83%，自2018年上市后放量明顯），預(yù)計(jì)輪狀病毒疫苗市場需求穩(wěn)定在900萬人份左右，默沙東RotaTeq（五價(jià)苗)價(jià)格為約300元/人份，若對(duì)輪狀病毒疫苗市場進(jìn)行全面覆蓋，國內(nèi)市場空間可接近30億元。

圖4 ?2017—2019年輪狀病毒疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

四價(jià)流感病毒疫苗

常用于流感預(yù)防的疫苗包括三類：滅活疫苗、裂解疫苗和亞單位疫苗。其中裂解疫苗在免疫效果和副反應(yīng)方面居中，價(jià)格方面更能被廣泛接受，因此成為我國流感預(yù)防的主流疫苗。而四價(jià)流感病毒裂解疫苗包含甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Yamagata系(By)、乙型Victoria系(Bv)四種流感病毒抗原成分，比之前的三價(jià)流感病毒裂解疫苗多了乙型Yamagata系(By)流感病毒抗原成分，其市場有望受益于接種率提升和替代效應(yīng)的雙重利好而持續(xù)擴(kuò)張。

圖5 ?2011—2019年流感病毒疫苗批簽發(fā)品種分布

數(shù)據(jù)來源：中檢院

由于流感病毒的高變異性，目前已上市流感疫苗相對(duì)于其他類型疫苗有效率偏低，此外其接種頻次高（每年一次），導(dǎo)致流感疫苗接種率不及其他疫苗，國內(nèi)接種率僅為2%左右。但從需求方面看，隨著近幾年流感疫情引發(fā)較大社會(huì)關(guān)注，人們對(duì)流感認(rèn)知程度有所提升，預(yù)計(jì)流感疫苗接種率未來也將得到提升。

目前美國80%以上流感疫苗為四價(jià)，國內(nèi)由于上市時(shí)間較晚，仍處于替代階段。具體而言，在研企業(yè)有14家，其中華蘭生物于去年10月在國內(nèi)首次上市，但一直存在供不應(yīng)求的情況。今年該企業(yè)加大了生產(chǎn)計(jì)劃，在去年的基礎(chǔ)上將產(chǎn)能翻番，批簽發(fā)量直接升至836萬支。

此外，江蘇金迪克生物產(chǎn)品今年10月獲批后批簽發(fā)量135萬支，成為整個(gè)四價(jià)疫苗市場的有力補(bǔ)充；武漢所處于3期臨床，智飛生物(安徽龍科馬)、沃森生物、北京科興、浙江天元、遼寧成大和上海所等6家產(chǎn)品處于臨床研究階段。

圖6 ?2015—2019年流感疫苗批簽發(fā)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

從批簽發(fā)數(shù)據(jù)看，四價(jià)疫苗2019年全年批簽發(fā)量達(dá)到971.05萬支，同比增長89.57%，市場份額至32%。一方面原因是2018年長生問題疫苗事件的不利影響逐漸消散，人群接種率意愿提升；二是江蘇金迪克生物產(chǎn)品于今年10月份獲批，增加四價(jià)產(chǎn)品供給渠道；三是四價(jià)對(duì)于三價(jià)疫苗的替代效應(yīng)正逐步顯現(xiàn)。

圖7 ?2016—2019年流感裂解疫苗批簽發(fā)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：中檢院

國內(nèi)新型疫苗發(fā)展展望

近年來全球疫苗市場持續(xù)增長，但同時(shí)疫苗低頻消費(fèi)（多數(shù)接種者接種過一個(gè)流程便不會(huì)再接種）的特點(diǎn)導(dǎo)致了同類型產(chǎn)品間競爭激烈。無論是國際還是國內(nèi)市場，疫苗行業(yè)的“微創(chuàng)新”十分迅速，疫苗單品能夠在上市后短時(shí)間成為“爆款”的同時(shí)，也面臨著容易被新技術(shù)升級(jí)迭代的風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)更新包括針對(duì)亞型的擴(kuò)充、年齡層和使用人群拓寬、更強(qiáng)的安全性和免疫原性、聯(lián)合疫苗等。因此從單個(gè)產(chǎn)品維度看，疫苗生命周期有限。

2016—2019年國內(nèi)新型疫苗市場呈現(xiàn)明顯的產(chǎn)品迭代趨勢：三聯(lián)苗、四聯(lián)苗、五聯(lián)苗逐漸替代Hib單苗；五價(jià)輪狀病毒疫苗替代單價(jià)輪狀病毒疫苗；4價(jià)、9價(jià)HPV替代2價(jià)HPV疫苗；4價(jià)流感裂解疫苗替代普通3價(jià)流感疫苗；帶狀皰疹疫苗對(duì)佐劑升級(jí)換代等。

從短期來看，預(yù)計(jì)2020年國產(chǎn)13價(jià)肺炎疫苗、HPV疫苗有望獲批上市，新型疫苗領(lǐng)域重磅產(chǎn)品將繼續(xù)保持較快增長。長期來看，未來將迎來的升級(jí)變革有：MCV4(四價(jià)腦膜炎疫苗)對(duì)ACYW腦膜炎疫苗的替代；廣譜性肺炎球菌蛋白疫苗對(duì)13價(jià)、15價(jià)、23價(jià)肺炎疫苗的替代等；廣譜流感疫苗疫苗（只要接種幾次就可產(chǎn)生終身保護(hù)效果，且不會(huì)產(chǎn)生抗藥性）作為流感疫苗的革命性更迭等。

來源：火石創(chuàng)造???作者：辛明宇、劉宇