中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心劉青松課題組和中國科學(xué)院上海巴斯德研究所江陸斌課題組合作研發(fā)出針對(duì)惡性瘧原蟲PfPI4K激酶的新型高活性、高選擇性的小分子抑制劑CHMFL-PI4K-127。相比較傳統(tǒng)的抗瘧疾藥物只能清除紅內(nèi)期的瘧原蟲，該新型抑制劑不僅能夠同時(shí)清除紅內(nèi)期以及潛伏肝內(nèi)期瘧原蟲，而且能夠殺死多種臨床上耐藥的惡性瘧原蟲。研究成果近期發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

　　瘧疾是一種通過蚊蟲傳播而感染瘧原蟲的威脅生命的蟲媒傳染病。2019年世界衛(wèi)生組織發(fā)布報(bào)告顯示：2018年全球瘧疾感染病例達(dá)到2.28億例，瘧疾死亡病例為40.5萬例。青蒿素的出現(xiàn)極大地降低了瘧疾患者死亡率，但隨著瘧原蟲耐藥性不斷出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)全球消除瘧疾目標(biāo)仍面臨許多挑戰(zhàn)。我國目前絕大多數(shù)地區(qū)已基本消除本土性瘧疾，近年來隨著我國國際交流人群日益增多，外來性瘧疾越來越成為新的挑戰(zhàn)，因此臨床上亟需新型抗瘧藥物。

　　在本項(xiàng)工作中，科研人員通過對(duì)瘧原蟲PfPI4K激酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，采用基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)方法，開發(fā)了高活性、高選擇性新型PfPI4K激酶藥物CHMFL-PI4K-127。IC50和EC50是顯示藥物活性強(qiáng)度的兩個(gè)參數(shù)，數(shù)值越小說明藥物活性越強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CHMFL-PI4K-127對(duì)PfPI4K激酶的IC50為0.9nM，對(duì)瘧原蟲的EC50為25nM，同時(shí)該藥物對(duì)多株臨床耐藥株的EC50為23-47nM。此外，該抑制劑對(duì)于瘧原蟲的宿主-人的相關(guān)激酶，展現(xiàn)了很好的選擇性，意味著不會(huì)有人源相關(guān)靶點(diǎn)的毒副作用。

　　在抗瘧疾藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，該藥物表現(xiàn)出了良好的劑量依賴關(guān)系，并且在80mg/kg劑量下能夠全部清除紅內(nèi)期瘧原蟲感染，在1mg/kg劑量下能夠全部清除肝內(nèi)期感染，這表明，CHMFL-PfPI4K-127同時(shí)具有潛在的治療和預(yù)防抗瘧的作用。

　　該研究成果已經(jīng)申請(qǐng)了專利保護(hù)。該項(xiàng)研究獲得國家“萬人計(jì)劃”、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、安徽省自然科學(xué)基金和中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等支持。

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