日前，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了一篇關(guān)于阿爾茨海默病（AD）的重要論文。斯坦福大學(xué)知名神經(jīng)科學(xué)家Tony Wyss-Coray教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的大腦和腦脊液中存在數(shù)量驚人的一類(lèi)免疫T細(xì)胞。并且，這些T細(xì)胞的特征顯示，它們專(zhuān)門(mén)針對(duì)一種常見(jiàn)的人類(lèi)病毒。

過(guò)去，科學(xué)家們花了大量時(shí)間研究預(yù)防和治療AD的方法，然而這種疾病的真實(shí)病因還是沒(méi)有定論的懸案。β淀粉樣蛋白假說(shuō)曾是科學(xué)界的主流觀點(diǎn)，可一系列臨床試驗(yàn)失敗的慘重代價(jià)讓研究者不得不重新審視對(duì)AD的理解。

近幾年，病毒感染、細(xì)菌感染和炎癥與AD的關(guān)系逐漸引起關(guān)注?？茖W(xué)家們開(kāi)始發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)可能在AD的發(fā)展過(guò)程中起到不可忽視的作用。而關(guān)于這次的發(fā)現(xiàn)，《自然》雜志的專(zhuān)文評(píng)述認(rèn)為，它“將擴(kuò)寬我們對(duì)免疫系統(tǒng)如何影響神經(jīng)退行性疾病的理解”。

此次研究中，科學(xué)家們通過(guò)多組患者和健康人的對(duì)照和分析確認(rèn)，AD患者的大腦和腦脊液中，有一類(lèi)CD8陽(yáng)性記憶T細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。

并且，檢查已故AD患者的大腦，研究人員觀察到，這類(lèi)T細(xì)胞多出現(xiàn)在淀粉樣斑塊部位和血管周?chē)?，而且在AD患者受疾病影響最大、對(duì)記憶至關(guān)重要的腦區(qū)——海馬區(qū)，這些T細(xì)胞的數(shù)量顯著多于對(duì)照組。

而在世AD患者中，這類(lèi)T細(xì)胞的數(shù)量增加與認(rèn)知衰退程度呈現(xiàn)正相關(guān)。

▲這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)來(lái)自對(duì)多個(gè)隊(duì)列的分析（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

那么，這類(lèi)T細(xì)胞有什么特別之處呢？它們的出現(xiàn)意味著什么呢？

我們知道，當(dāng)細(xì)菌、病毒等外源微生物入侵人體時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)做出應(yīng)對(duì)。第一批做出應(yīng)對(duì)的免疫細(xì)胞反應(yīng)迅速，但它們并不識(shí)別特定的病原體，只要發(fā)現(xiàn)有不認(rèn)識(shí)的，就開(kāi)始無(wú)差別攻擊，這屬于先天免疫。目前人們關(guān)注衰老相關(guān)疾病時(shí)，往往會(huì)先注意到先天免疫引起的炎癥。

不過(guò)，免疫系統(tǒng)的應(yīng)對(duì)還有一個(gè)組成部分，就是適應(yīng)性免疫，也叫后天免疫。T細(xì)胞是參與這一過(guò)程的關(guān)鍵角色，會(huì)針對(duì)遇到過(guò)的病原體定制出特異的受體（TCR）。也就是說(shuō)，這些T細(xì)胞的特殊本領(lǐng)是，它們能夠記住特定入侵者的特征并做出反應(yīng)。

體內(nèi)不同的T細(xì)胞各自攜帶不同形狀的TCR，理論上可以識(shí)別幾乎無(wú)限量的各種微生物。一旦再次遇到與其TCR相配的某種病原體，T細(xì)胞會(huì)開(kāi)始瘋狂分裂，在幾周之內(nèi)不斷擴(kuò)增，由一個(gè)細(xì)胞變成一支軍隊(duì)，其中每個(gè)T細(xì)胞都有同樣的TCR，攻擊被病原體感染的細(xì)胞們。

這正是Wyss-Coray教授與同事們?cè)贏D患者腦脊液中的發(fā)現(xiàn)：大量活化T細(xì)胞，并且具備相同的TCR特征。因此，研究人員進(jìn)一步探究，這些T細(xì)胞究竟識(shí)別什么病原體。

通過(guò)比較TCR序列，研究者發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)在AD患者腦中的T細(xì)胞可以與人類(lèi)皰疹病毒第四型（EBV）產(chǎn)生的兩種抗原相結(jié)合！

基于這些結(jié)果，病毒感染與AD的關(guān)系看來(lái)有了新的依據(jù)。 “我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)，在已故AD患者的大腦中，可以識(shí)別EB病毒的活化T細(xì)胞就在受損神經(jīng)元旁邊。我們相信這些T細(xì)胞有可能參與了神經(jīng)退行性疾病的形成?！痹谒固垢４髮W(xué)的新聞稿中，Wyss-Coray教授這樣說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)它們徘徊在犯罪現(xiàn)場(chǎng)的附近。這些細(xì)胞只是碰巧在那里、什么也沒(méi)做嗎？我不認(rèn)為它們是無(wú)辜的旁觀者?！?/p>

▲存在于AD患者腦脊液中的克隆性擴(kuò)增記憶T細(xì)胞可能通過(guò)直接或間接作用對(duì)神經(jīng)元造成損傷（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

不過(guò)必須注意的是，這些線索尚不能作為EB病毒感染導(dǎo)致AD的“實(shí)錘”。

其中一個(gè)原因是，EB病毒實(shí)在太常見(jiàn)了。大約一半人在5歲時(shí)就可能感染了這種病毒，全世界每十個(gè)人中就有九個(gè)人會(huì)在一生受其感染。通常來(lái)說(shuō)，這種病毒似乎只是安靜地躲在人體的各種細(xì)胞內(nèi)，包括大腦。某些致病情況下，最常見(jiàn)的罪過(guò)是引起免疫系統(tǒng)里的單核細(xì)胞（mononucleosis）增多。

因此，研究作者在論文中謹(jǐn)慎地強(qiáng)調(diào)，EB病毒感染與AD之間是否存在因果關(guān)系還需要其他證據(jù)來(lái)檢驗(yàn)。

但這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)無(wú)疑證實(shí)了免疫系統(tǒng)角色之重要，先天免疫和后天免疫之間的相互作用或許有助于提供診斷或干預(yù)治療的新方法。

我們期待偵探疾病真相的科學(xué)家們?cè)缛站境鯝D的致病真兇，并提供新的有效治療方法，讓更多人未來(lái)免于遭受神經(jīng)退行性疾病的折磨。

參考資料

[1] David Gate et al., (2020) Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1895-7

[2] Michael Heneka (2020) An immune-cell signature marks the brain in Alzheimer’s disease. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-03892-8

[3] Suspicion: Why are virus-targeting immune cells sniffing around Alzheimer’s patients’ brains? Retrieved Jan. 9, 2020, from https://scopeblog.stanford.edu/2020/01/08/suspicion-why-are-virus-targeting-immune-cells-sniffing-around-alzheimers-patients-brains/

來(lái)源：藥明康德