1月8日，《神經(jīng)科學(xué)雜志》在線發(fā)表了題為Nerve Injury-Induced Neuronal PAP-I Maintains Neuropathic Pain by Activating Spinal Microglia?的研究論文。該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/神經(jīng)科學(xué)研究所、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張旭研究組和中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所、細(xì)胞生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鮑嵐研究組合作完成。

神經(jīng)病理性痛是由神經(jīng)損傷引起的一種慢性疼痛。盡管到目前為止，已經(jīng)有不少研究試圖揭示神經(jīng)病理性痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，但是對(duì)于其長(zhǎng)時(shí)程的維持機(jī)制仍然知之甚少。胰腺炎相關(guān)蛋白（Pancreatitis-associated protein，PAP）屬于鈣離子依賴性凝集素家族，是一種小分子量的分泌蛋白。在神經(jīng)系統(tǒng)中，已有研究發(fā)現(xiàn)PAP蛋白參與神經(jīng)損傷后再生的過(guò)程。但是，PAP蛋白是否在疼痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用并不清楚。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PAP-I在神經(jīng)病理性痛模型大鼠背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglia，DRG）神經(jīng)元中表達(dá)顯著升高，提示PAP-I可能在慢性痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用。在神經(jīng)損傷后，PAP-I的表達(dá)分布經(jīng)歷從小直徑神經(jīng)元到大直徑神經(jīng)元再向小直徑神經(jīng)元轉(zhuǎn)變的過(guò)程，DRG神經(jīng)元生成的PAP-I可以同時(shí)向外周和脊髓背角運(yùn)輸。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，鞘內(nèi)而不是足底給予外源PAP-I蛋白可誘導(dǎo)痛敏，說(shuō)明外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)表達(dá)的并向脊髓背角運(yùn)輸?shù)腜AP-I具有促痛作用。與此同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)PAP-I敲除大鼠在神經(jīng)損傷后可以建立痛敏反應(yīng)，但是隨著時(shí)間的推移，第43天后機(jī)械觸誘發(fā)痛有顯著的減輕，提示PAP-I在神經(jīng)病理性痛維持過(guò)程中的作用。進(jìn)一步研究PAP-I的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，PAP-I可以作用于CC-趨化因子受體2（CC-chemokine receptor 2，CCR2），并通過(guò)CCR2-p38 MAPK途徑激活脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞。給予大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑或者CCR2抑制劑能夠有效緩解PAP-I引起的痛敏反應(yīng)。因此，外周神經(jīng)損傷后，DRG神經(jīng)元通過(guò)釋放促痛因子PAP-I來(lái)維持長(zhǎng)時(shí)程的神經(jīng)病理性痛過(guò)程。

該研究由研究員張旭和鮑嵐指導(dǎo)，張旭組博士研究生李佳音、鮑嵐組博士研究生史海翔為該論文共同第一作者，同時(shí)張旭組的劉輝和董飛、陸瑩瑾也做出了貢獻(xiàn)，并得到分子細(xì)胞卓越中心研究員陳洛南和博士劉志平的大力協(xié)助。本工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)（B類）科技專項(xiàng)、上海市科技重大專項(xiàng)等的資助。

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　　圖注：外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)DRG神經(jīng)元生成PAP-I，向脊髓背角運(yùn)輸?shù)腜AP-I能夠通過(guò)CCR2-p38 MAPK途徑激活小膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)病理性痛的維持過(guò)程。

來(lái)源： 腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心