3 月 19 日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線(xiàn)發(fā)表中國(guó)團(tuán)隊(duì)關(guān)于抗艾滋藥物洛匹那韋 / 利托那韋研究稱(chēng)，與常規(guī)支持治療相比，洛匹那韋 / 利托那韋在對(duì)于新冠重癥患者治療中并未出現(xiàn)臨床狀況改善或死亡率降低。洛匹那韋 / 利托那韋即克力芝，屬于 HIV – 蛋白酶抑制劑。

研究顯示，洛匹那韋 / 利托那韋收益甚微，僅讓臨床狀況改善的中位時(shí)間提前了 1 天，達(dá)到 15 天，而對(duì)照組是 16 天。

據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》稱(chēng)，這是疫情暴發(fā)以來(lái)，世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志首次發(fā)表治療新冠病毒的臨床試驗(yàn)結(jié)果，也是在包括 SARS 在內(nèi)的近 20 年新發(fā)傳染病疫情期間發(fā)表的屈指可數(shù)的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果。

論文主要作者來(lái)自中日友好醫(yī)院、國(guó)家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫(yī)院。通訊作者系中日醫(yī)院呼吸中心曹彬、王辰以及武漢金銀潭醫(yī)院張定宇。

少有的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)

這項(xiàng)研究采用前瞻、隨機(jī)、以標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)（RCT）設(shè)計(jì)。該研究并非雙盲，也沒(méi)有限定患者從發(fā)病到入組的時(shí)間。

研究以 1:1 的比例將患者隨機(jī)分組。其中對(duì)照組 100 例患者，按照國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》最新版給予標(biāo)準(zhǔn)治療；洛匹那韋 / 利托那韋組 99 例患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，增加洛匹那韋 / 利托那韋治療。后者的方案是，洛匹那韋 400 毫克 / 利托那韋 100 毫克，每日 2 次，療程 14 天。

評(píng)價(jià)的主要終點(diǎn)是至臨床狀況改善的時(shí)間。洛匹那韋 / 利托那韋組臨床研究采用的是一個(gè) 7 分的復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)。臨床狀況改善終點(diǎn)是世衛(wèi)組織研發(fā)藍(lán)圖專(zhuān)家組推薦的終點(diǎn)。7 分等級(jí)量表包括以下等級(jí)：1. 未住院，且可繼續(xù)從事日?；顒?dòng)；2. 未住院，但無(wú)法繼續(xù)從事日?；顒?dòng)；3. 住院治療，不需要吸氧；4. 住院治療，需要吸氧；5. 住院治療，需要經(jīng)鼻高流量氧療、無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣或這兩者；6. 住院治療，需要 ECMO、有創(chuàng)機(jī)械通氣或這兩者均需要；7. 死亡。

在被分配到洛匹那韋 / 利托那韋組的 99 例患者中，94 例（94.9%）接受了分配的治療，5 例患者未接受洛匹那韋 / 利托那韋治療，其中 3 例的原因是在隨機(jī)分組后 24 小時(shí)內(nèi)早期死亡，另外 2 例的原因是在隨機(jī)分組后，主治醫(yī)師拒絕開(kāi)出洛匹那韋 / 利托那韋。

圖 | 意向治療人群中至臨床狀況改善的時(shí)間：橫軸為有風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)，縱軸為累積改善率。（來(lái)源：新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志）

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于新冠重癥患者，與常規(guī)支持治療相比，洛匹那韋 / 利托那韋組并未出現(xiàn)臨床狀況改善或死亡率降低。

在排除了 3 例早期死亡患者的改良意向治療分析中，兩組間至臨床狀況改善的中位時(shí)間為洛匹那韋 / 利托那韋組 15 天，而對(duì)照組為 16 天。研究認(rèn)為盡管差異很小但達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

其中與單獨(dú)采用常規(guī)支持治療相比，研究并未發(fā)現(xiàn)加用洛匹那韋 / 利托那韋可降低病毒 RNA 載量或縮短檢出病毒 RNA 的時(shí)間。

至于安全性，共有 51 例患者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件：洛匹那韋 / 利托那韋組 19 起和對(duì)照 32 起。洛匹那韋 / 利托那韋組發(fā)生了 4 起胃腸道嚴(yán)重不良事件，而對(duì)照未發(fā)生胃腸道嚴(yán)重不良事件；研究者判定這 4 起事件均與試驗(yàn)藥物相關(guān)。對(duì)照患者的呼吸衰竭、急性腎損傷和繼發(fā)感染發(fā)生率高于洛匹那韋 / 利托那韋組。

接受洛匹那韋 / 利托那韋治療的患者中有 13 例（近 14%）無(wú)法完成 14 天的完整療程，主要原因是厭食、惡心、腹部不適或腹瀉等胃腸道不良事件和兩起嚴(yán)重不良事件（均為急性胃炎）。

世衛(wèi)組織高度關(guān)注的研究

據(jù)曹彬介紹，洛匹那韋 / 利托那韋被世界衛(wèi)生組織列為應(yīng)對(duì)新冠病毒全球研發(fā)藍(lán)圖計(jì)劃的亟待評(píng)價(jià)藥物之一。世界衛(wèi)生組織高度關(guān)注研究進(jìn)展，并多次致電曹彬詢(xún)問(wèn)研究主要結(jié)果。

國(guó)家衛(wèi)健委科教司組織專(zhuān)家評(píng)審，高度肯定了本次臨床試驗(yàn)的意義，認(rèn)為本研究為新冠重癥臨床救治提供了直接依據(jù)。

此前研究發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋對(duì)引起人類(lèi) SARS 病毒具有體外抑制活性，而利托那韋與洛匹那韋聯(lián)用可通過(guò)抑制細(xì)胞色素 P450 來(lái)延長(zhǎng)洛匹那韋的血漿半衰期。2004 年發(fā)表的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究提示，利巴韋林加用洛匹那韋 / 利托那韋，降低了 SARS 患者的不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)和病毒載量。只是上述研究未進(jìn)行隨機(jī)化，無(wú)同期對(duì)照組，并且聯(lián)用了糖皮質(zhì)激素和利巴韋林，因此難以評(píng)估洛匹那韋 / 利托那韋的作用。

在體外試驗(yàn)和動(dòng)物模型中，洛匹那韋對(duì)中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）均有活性，并且有病例報(bào)告指出洛匹那韋 / 利托那韋與利巴韋林和干擾素聯(lián)用可清除病毒，使患者存活。

鑒于上述背景，研究人員于 1 月 23 日在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了《一項(xiàng)評(píng)價(jià)洛匹那韋 / 利托那韋治療 2019 新型冠狀病毒 (COVID-19)感染住院患者的療效和安全性隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照的研究》。

其實(shí)注冊(cè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)是入組第 1 例患者之后，第一例患者于 1 月 18 日正式隨機(jī)入組。曹彬解釋說(shuō)，1 月 9 日完成試驗(yàn)立項(xiàng)后，原計(jì)劃在美國(guó) ClinicalTrials.gov 注冊(cè)，但該網(wǎng)站以 “新冠病毒感染是地方性疾病” 為由拒絕了其注冊(cè)。

曹彬在一次直播節(jié)目中介紹過(guò)詳細(xì)過(guò)程：在啟動(dòng) RCT 研究之前，我們大概觀(guān)察了 20 多例，這時(shí)候，有的醫(yī)生反映這個(gè)藥有效！但這只是個(gè)案，也就是僅僅只有一二十例。后面大家也知道了洛匹拉韋 / 利托那韋的故事了，曾經(jīng)一度被宣傳成“神藥”，但這是我們 RCT 啟動(dòng)以后的事情。在早期，即使是我們一開(kāi)始觀(guān)察了 20 多例，部分大夫說(shuō)有效的時(shí)候，我們都沒(méi)敢講“這個(gè)藥可能是有效的”。我們?nèi)苑浅?yán)格地、耐心地啟動(dòng)了 RCT 的研究，我們首例病人入組是 1 月 18 日，從 1 月 9 日通過(guò)倫理委員會(huì)，到 1 月 18 日這一個(gè)星期左右，我們陸陸續(xù)續(xù)地觀(guān)察了 20 多例病人，但是沒(méi)有啟動(dòng)隨機(jī)研究。我們正式啟動(dòng)隨機(jī)研究是在 2020 年 1 月 18 日，這就是我們洛匹拉韋 / 利托那韋臨床研究的一個(gè)起點(diǎn)。

這里提到的被宣傳成 “神藥” 的故事，正是北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科主任王廣發(fā)的案例。據(jù)王本人稱(chēng)，服用洛匹那韋 / 利托那韋后只用了 1 天的時(shí)間，其體溫就降下來(lái)了。

“磨刀不誤砍柴工”

曹彬在微信公眾號(hào) “NEJM 醫(yī)學(xué)前沿” 中呼吁磨刀不誤砍柴工，與其開(kāi)展單臂觀(guān)察性研究獲得不確切的結(jié)果，浪費(fèi)研究者的精力和寶貴的受試者資源，不如開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)探明幾種藥物的療效和安全性，以圖中國(guó)乃至世界在今后應(yīng)對(duì)新發(fā)突發(fā)呼吸道傳染病時(shí)更為從容。

在新發(fā)突發(fā)呼吸道傳染病，快速明確有效治療藥物有諸多困難。曹彬說(shuō)，2003 年 SARS 首先在中國(guó)暴發(fā)，但“由于當(dāng)時(shí)條件和科研攻關(guān)能力有限，我們錯(cuò)失了對(duì)冠狀病毒治療藥物的探索”。他認(rèn)為，面對(duì)新發(fā)突發(fā)呼吸道傳染病，有效治療措施的探索時(shí)間窗極為狹窄，需要集中最寶貴的資源優(yōu)先評(píng)價(jià)幾種具有充分潛力的藥物。

中國(guó)香港學(xué)者的洛匹那韋 / 利托那韋研究并未得出明確結(jié)論，而沙特阿拉伯 MERS 感染患者中的研究中，啟動(dòng)試驗(yàn)較晚，目前臨床試驗(yàn)仍未招募完成，錯(cuò)失了證明洛匹那韋 / 利托那韋療效和安全性的機(jī)會(huì)。

正是因?yàn)榇饲斑B續(xù)錯(cuò)失兩次驗(yàn)證此藥的機(jī)會(huì)，間接導(dǎo)致此次新冠疫情期間無(wú)確切抗病毒藥物的窘境。曹彬說(shuō)，這次武漢的研究結(jié)果不但相對(duì)清晰明確了洛匹那韋 / 利托那韋對(duì)重癥新冠肺炎有一定臨床獲益，而且為今后探索有效抗病毒藥物積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

這次研究中并未使用干擾素。曹彬在上述直播節(jié)目中介紹說(shuō)，在隨機(jī)入組前了解 20 多例時(shí)發(fā)現(xiàn)，吸入干擾素的話(huà)會(huì)大大增加隔離病區(qū)護(hù)士的工作量，產(chǎn)生氣溶膠的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增多，此外，一些觀(guān)察病人在吸入干擾素后氣道反應(yīng)比較大，出現(xiàn)了氣道刺激的不良反應(yīng)。

雖然此次研究沒(méi)有做到安慰劑對(duì)照，但曹彬說(shuō)，負(fù)責(zé)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 (GCP) 在進(jìn)行臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)時(shí)，是無(wú)法區(qū)分洛匹那韋 / 利托那韋組和對(duì)照組的。

曹彬說(shuō)，這次研究做到了嚴(yán)格的隨機(jī)。兩組的中位年齡都是 58 歲，性別比、基礎(chǔ)疾病、入組當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查，還有這些患者的病情嚴(yán)重程度，以及這些病人入組之后所使用的這些干預(yù)藥物（包括激素），也都匹配。在這樣的一個(gè)背景下，這兩組唯一的區(qū)別就是其中一組多了“洛匹拉韋 / 利托那韋”，“我們就可以比較有自信地去進(jìn)行比較了”。

本研究最初設(shè)定的總樣本量為 160 例患者，研究人員判定本試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效不足，隨后決定繼續(xù)納入患者。

談到此次研究的局限性，論文指出，本試驗(yàn)未采用盲法，那么醫(yī)生和患者在知曉分組情況后可能影響臨床決策，進(jìn)而可能影響研究采用的 7 分等級(jí)量表。

至于為何沒(méi)有采用雙盲，張定宇在接受 DeepTech 采訪(fǎng)時(shí)稱(chēng)，當(dāng)時(shí)手頭只有洛匹那韋 / 利托那韋，為了推進(jìn)研究，來(lái)不及做安慰劑。

來(lái)源：麻省理工科技評(píng)論