5 月 18 日，葛蘭素史克宣布，一項大規(guī)模研究顯示，每兩個月注射一次的一種長效藥物可實現(xiàn)預防艾滋病。

這款暴露前預防艾滋病藥物名為卡博特韋（cabotegravir），來自 ViiV Healthcare 公司。后者是一家葛蘭素史克控股公司，輝瑞和鹽野義制藥持股。

數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在 4500 多名受試者參與的對照研究中，HIV 感染者有 50 名，其中 12 名屬于長效卡博特韋組，38 名屬于口服暴露前預防藥物特魯瓦達 (Truvada)對照組?？ú┨仨f組受試者的 HIV 感染率為 0.38%，而對照組為 1.21%。

這項研究名為 HPTN 083，在美國、南非、阿根廷、巴西、秘魯、越南和泰國擁有 43 個試驗點。不過據(jù)上海公共衛(wèi)生臨床中心教授盧洪洲稱，該研究項目在中國也接納了 18 名受試者。

此前國際上認可的暴露前預防藥物是特魯瓦達，即替諾福韋/恩曲他濱 (TDF/FTC)，但需要每日服用，是吉利德公司的產(chǎn)品。

圖 | HIV 感染細胞（來源：法新社）

研究雖然中斷，但已經(jīng)達到預期

卡博特韋試驗是一項被新冠疫情打斷的持續(xù)數(shù)年的大規(guī)模研究，尚未發(fā)表在同行評議期刊上。這是一項非劣效性臨床試驗，其初衷是尋找一個好的替代藥品，以評估一種與既定療法療效相近的新療法。

該試驗由美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）贊助，于 2016 年 12 月開始。卡博特韋和特魯瓦達分別由 ViiV Healthcare 公司和吉利德提供。

研究在全球范圍內招募了 4500 多名參與者，他們隨機 1:1 分配給兩個組。截至 4 月下旬，卡博特韋組發(fā)生了 12 例 HIV 感染，而特魯瓦達組則為 38 例。

中期分析表明，與目前標準口服暴露前預防（PrEP）藥物相比，卡博特韋防止 HIV 感染的效果提高 69%。

《科學》雜志引述項目負責人、加州大學洛杉磯分校的拉斐爾·蘭多維茲（Raphael Landovitz）說法稱，新冠疫情讓 11 個試驗點中止，其他試驗點也難以為繼。到了 4 月，獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查委員會認為，鑒于特殊情況，可以更改評估終點，只需證明卡博特韋暴露前預防效果不比特魯瓦達差即可。

在 5 月 14 日的分析中，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查委員會認為卡博特韋和特魯瓦達均是安全且耐受，前者的不良反應僅僅是注射反應。

研究人員特別關注這些感染者?！犊茖W》雜志報道稱，特魯瓦達研究顯示，被感染者并未依從每日服藥，檢測其體內血液藥物水平即可驗證。

拉斐爾·蘭多維茲稱，目前最緊迫的事情是分析卡博特韋組的 12 名感染者。一個可能是受試者的體重，因為此前研究認為體重指數(shù)偏低的男性或變性者會很快降低體內藥物水平。另外，出于安全性的考慮，研究人員要求受試者在接受注射前先進行口服該藥 5 周，而一些受試者可能沒有遵從這個要求。還有一種可能是有人感染了某種對卡博特韋有抗性的 HIV 突變體。

目前另外一項卡博特韋研究是針對異性戀女性群體的效用研究，該研究最早會在今年11月出結果。

ViiV Healthcare 研發(fā)部負責人金伯利·史密斯（Kimberly Smith）博士說，結果表明，每兩個月注射一次長效卡博特韋可成功減少高危人群的 HIV 感染。這給了 HIV 感染高危人群新的預防選擇，如果獲批，該藥可將給藥頻率從每年 365 次減少到每年 6 次。

長效藥物卡博特韋

卡博特韋是 ViiV Healthcare 公司開發(fā)的抗病毒藥物，是一款整合酶抑制劑，可以抑制病毒 DNA 整合到人體免疫細胞的基因組中。要知道，病毒 DNA 整合是艾滋病難纏的重要原因。逆轉錄病毒潛入宿主基因組后，尤其是對于整合在休眠 CD4+T 記憶細胞內的病毒尚無根除手段，而僅僅清除外周血中的 HIV 病毒是遠遠不夠的。

加州大學圣地亞哥醫(yī)學院傳染病系張興權博士曾介紹，卡博特韋在抗 HIV 復制方面具有無可比擬的高效性。這種長效藥物肌內注射后可在注射部位儲存超過兩個月的時間，并通過肌肉的血液微血管緩慢吸收，以達到長效抗逆轉錄病毒的作用。

就在今年 3 月，卡博特韋與利匹韋林（rilpivirine）構成的長效抗病毒組合療法已經(jīng)加拿大獲批上市，患者只需每月一針，而美國尚未獲批。

正是因其長效治療特性，研究人員希望能將卡博特韋作為長效暴露前預防藥物對高風險人群進行預防。

2012 年 ，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了特魯瓦達作為 HIV 暴露前預防的首個藥物。根據(jù)美國疾控中心發(fā)布的用藥指南，需要每日服用特魯瓦達。

藥物服用的依從性至關重要。一些 HIV 藥物使用者難以完全遵守醫(yī)囑，這就導致了預防或治療效果難以保證。在眾多業(yè)內人士看來，卡博特韋最重要的優(yōu)勢還是在于其長效。相比每日服藥，兩個月一次給藥會提高使用者的依從性。

有研究顯示，暴露前預防不僅可以降低被HIV病毒感染的風險，有較好的有效性和安全性，還有良好的經(jīng)濟效益。

圖 | 吉利德公司的特魯瓦達需要每日服用(來源：avert.org)

長效預防能替代疫苗嗎？

“雞尾酒”療法治療 HIV 感染已經(jīng)可以讓患者壽命與健康人沒有顯著區(qū)別，但患者需要每日服藥，且有耐藥性的風險。

如今全球每年仍然有大約 170 萬新發(fā) HIV 感染者，世界衛(wèi)生組織（WHO）目前建議應向艾滋病高風險人群提供暴露前預防。作為防治艾滋病綜合服務包的補充，世衛(wèi)組織認為提供暴露前預防是一項高質量、強有力證據(jù)支持的措施。該措施安全有效，且耐藥風險低，可與激素類避孕藥同時使用，且可在妊娠期使用。

暴露前預防還具備成本效益。世衛(wèi)組織稱，預計對艾滋病發(fā)病率高于每年 3/100人的人群提供暴露前預防，無論是從每劑還是整個療程的費用來看，其費用都低于治療用藥物。

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染臨床和研究中心主任張福杰告訴 DeepTech，卡博特韋是一種整合酶抑制劑，與此前的逆轉錄酶和蛋白酶抑制劑抗病毒藥物機理不同，作用在不同的靶點，對于前面的藥物耐藥的病毒仍然有很好的抗病毒作用，另外它具有很高的耐藥基因屏障，發(fā)生耐藥的風險也就降低了。張福杰還擔任了世衛(wèi)組織耐藥委員會委員和國家衛(wèi)生健康委員會艾滋病臨床專家組組長。

張福杰說，因為卡博特韋在人體內代謝的途徑比較獨特，所以它跟其他藥物相互反應也會少很多，這對于合并其他疾病治療選擇藥物會更簡單。

卡博特韋副作用是很輕微的。張福杰表示，從治療方面以及預防研究報告來看，不良反應主要是注射部位的疼痛，其他的副作用是比較小的。

不過張福杰提醒說，即使卡博特韋獲批上市，還需要監(jiān)測其使用效果以及可能出現(xiàn)的藥物不良反應。

對于卡博特韋能夠作為暴露前預防的原理，盧洪洲對 DeepTech 解釋說，暴露前預防就是針對艾滋病預防而發(fā)明的一個策略。當 HIV 侵入人體，已經(jīng)提前存在于人體的卡博特韋就可以抑制 HIV 復制。

不過，盧洪洲強調說，卡博特韋并不能替代預防性疫苗。這是因為兩者作用機制完全不同。作為藥物，卡博特韋雖然在預防效果上類似疫苗，但疫苗是能夠刺激人體免疫細胞產(chǎn)生抗體的，且是一次接種能夠長期產(chǎn)生預防作用的。

張福杰分析認為，藥物在體內總會代謝掉，需要定期注射或服用才能保證一定濃度而起到預防作用，一旦沒有按時注射或服用，就會失去預防效果，疫苗則是通過免疫來保護的。不過他認為，未來 5 年內可能不會有有效的預防性疫苗產(chǎn)生。張福杰同時承擔了 HIV 疫苗的臨床研究工作。

暴露前預防市場巨大。據(jù)路透社報道，隨著專利到期，吉利德將于今年 9 月在美國推出更便宜的特魯瓦達新版本，名為 Descovy，其安全性更好，已于 2019 年 10 月獲批。特魯瓦達在 2019 年的銷售額高達 28 億美元。

來源：麻省理工科技評論