在當今社會，飲食習慣、環(huán)境污染和壽命延長等復雜因素導致全世界范圍內的癌癥率呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢。因此，世界各國政府每年劃撥大量經(jīng)費到腫瘤機制研究和藥物開發(fā)上，然而，即便如此，人類目前對癌癥晚期患者的治療手段仍十分有限。

腫瘤組織具有侵襲和遷移能力，即從原發(fā)部位擴散到身體的其他部位，這也是晚期癌癥之所以如此難以治愈的重要原因之一。增強對腫瘤侵襲能力的發(fā)生機制的研究，從而開發(fā)出針對性治療方法是十分必要的。

近日，美國洛克菲勒大學的研究人員在國際頂尖醫(yī)學期刊Nature Medicine上發(fā)表題為：Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival 的研究論文。

這項研究發(fā)現(xiàn)，攜帶APOE4基因的腫瘤擴散的更慢，而攜帶APOE2基因的則擴散的更快，這項研究是首次發(fā)現(xiàn)人體基因組中預先存在的遺傳基因可以影響未來惡性腫瘤的進展和生存結果。

黑色素瘤（Melanoma），是指有惡性變化的色素斑痣，由交界痣或混合痣性質的痣發(fā)展而來。2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，估計全球新發(fā)皮膚黑色素瘤病例超過28萬例，更重要的是，黑色素瘤晚期患者死亡率極高，5年生存率僅5%-10%。

APOE是人體載脂蛋白之一，與脂蛋白的合成、分泌、加工和代謝有關，在人體的血液脂質代謝中發(fā)揮著重要的作用。研究表明，APOE基因的常見種系變異是神經(jīng)退行性疾病和動脈粥樣硬化的主要風險因素，但它們對癌癥預后的影響尚不明確。

人類攜帶有三種不同版本的APOE基因：APOE2、APOE3和APOE4。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)APOE4和APOE2變異對黑色素瘤的治療分別是有利和不利的，而APOE3則介于兩者之間。

小鼠實驗表明攜帶APOE4基因的老鼠的腫瘤生長得最小，擴散得最少：與APOE2小鼠相比，表達人類APOE4等位基因的小鼠黑色素瘤的進展和轉移速度有所降低，且APOE4小鼠抗腫瘤免疫活性增強。

T細胞耗竭實驗表明，APOE基因型通過改變抗腫瘤免疫介導對黑色素瘤進展的影響。除此之外，與APOE2小鼠相比，在PD-1免疫檢查點阻斷治療下，APOE4小鼠的預后也有所改善。

更重要的是，來自300多名人類黑色素瘤患者的遺傳數(shù)據(jù)呼應了小鼠實驗：與攜帶APOE2變異的黑色素瘤患者相比，攜帶APOE4變異的黑素瘤患者的生存率更高。并且，攜帶APOE4的黑色素瘤患者在一線治療方案發(fā)生疾病進展后，采用抗PD-1免疫治療的存活率也有所提高。

最后，研究團隊通過一種正處于臨床試驗階段的藥物——RGX-104來提高APOE的表達，這在之前的研究證實可以增強抗腫瘤免疫。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一方法在APOE4小鼠中顯示出治療效果，而在APOE2小鼠中則沒有。

總而言之，這些研究發(fā)現(xiàn)表明，人體基因組中預先存在的遺傳基因可以影響未來惡性腫瘤的進展和生存結果。因此，研究人員表示，以APOE基因型作為黑色素瘤預后和治療反應的生物標志物進行前瞻性研究是十分必要的。

對此，研究的主要作者Sohail Tavazoie說道：“我們需要找到那些使病人面臨生存風險的基因，并確定對他們最有效的治療方法。”

但值得注意的是，來自其他研究的數(shù)據(jù)表明APOE變異可以增大阿爾茲海默癥的患病風險，因此，針對APOE基因的治療方法可能是一把雙刃劍！研究團隊表示后續(xù)他們會加大對這一方面的研究。

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0879-3

來源：生物世界