新型冠狀病毒SARS-CoV-2入侵受體為 human angiotensin-converting enzyme 2（hACE2），而小鼠同源受體mouse ACE2由于氨基酸關(guān)鍵位點差異，不能介導病毒入侵。疫情早期，雖然我國毒株已分離，但由于國際和國內(nèi)hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠保有量有限，繁育耗時長，臨床癥狀不典型，造成我國COVID-19肺炎診療方案、藥物、疫苗和致病機制體內(nèi)驗證嚴重滯后。

6月10日，在鐘南山院士指導下，廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病國家重點實驗室趙金存教授團隊與廣州海關(guān)技術(shù)中心國家生物安全檢測重點實驗室（P3實驗室）、美國愛荷華大學、廣州再生醫(yī)學與健康廣東省實驗室、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等團隊合作，在Cell雜志在線發(fā)表了題為Generation of a Broadly Useful Model for COVID-19 Pathogenesis Vaccination, and Treatment的研究成果，應(yīng)用表達新冠病毒受體人ACE2的腺病毒轉(zhuǎn)導小鼠，快速建立首個新冠肺炎非轉(zhuǎn)基因小鼠模型，此動物模型可應(yīng)用于新冠治療藥物效果評價、疫苗效果測試及新冠致病機制等多方面研究。

在這項研究中，研究團隊利用腺病毒載體，在小鼠肺臟轉(zhuǎn)導表達hACE2，成功解決上述科學難題，建立國際首個非轉(zhuǎn)基因新冠肺炎小鼠動物模型（見圖1）。小鼠在SARS-CoV-2感染后，肺臟中可檢測到高滴度新冠病毒，每克組織中病毒滴度可達107 PFU，并出現(xiàn)體重下降和類似新冠肺炎病人的臨床病理表現(xiàn)。

動物模型模式圖

進一步，通過對比野生型小鼠與I型干擾素受體缺陷小鼠和干擾素通路關(guān)鍵基因STAT1敲除小鼠在新型冠狀病毒感染后的差異，發(fā)現(xiàn)I型干擾素在新冠病毒感染中起到保護作用。此外，在此模型中，新冠病毒感染可誘導機體產(chǎn)生強烈的病毒特異性T細胞應(yīng)答及體液免疫應(yīng)答。更為重要的是該研究團隊利用此小鼠模型評價了新冠感染康復者血漿和瑞德西韋對新冠病毒感染的治療作用。結(jié)果顯示，給予血漿治療和藥物組的小鼠肺臟病毒滴度均明顯降低，且病理損傷減輕（見圖2）。

圖2. 過繼轉(zhuǎn)移新冠康復者血漿和瑞德西韋治療組，小鼠肺臟病毒滴度下降、肺臟病理損傷減輕。

本模型相比傳統(tǒng)受體轉(zhuǎn)基因小鼠模型，構(gòu)建周期短（2-3周），不需要特殊繁育，可用于多種基因修飾小鼠動物模型構(gòu)建；且技術(shù)方法簡單，易于重復，適宜大規(guī)模推廣，有利于我國抗病毒藥物、抗體、疫苗的應(yīng)急驗證及致病機制研究，并已給我國多家單位廣泛共享，有效緩解了我國COVID-19肺炎動物模型缺乏的難題。

據(jù)悉，趙金存教授為本研究Lead Contact，愛荷華大學Stanley Perlman和Paul B. McCray, Jr教授為本文共同通訊作者，廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病國家重點實驗室孫靜博士、莊珍博士、劉冬蘭博士、朱愛如博士、肇靜嫻博士、席寅博士，愛荷華大學鄭健博士、李堃博士、Roy Lok-Yin Wong博士，廣州海關(guān)技術(shù)中心黃吉城博士、李小波博士，以及廣州再生醫(yī)學與健康廣東省實驗室何江平博士為本文并列第一作者。

值得一提的是，來自華盛頓大學醫(yī)學院等單位的研究人員同樣在Cell雜志背靠背發(fā)表了類似的研究成果。

全文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30741-8?rss=yes

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30742-X

來源：科學網(wǎng)