新型冠狀病毒SARS-CoV-2入侵受體為 human angiotensin-converting enzyme 2（hACE2），而小鼠同源受體mouse ACE2由于氨基酸關(guān)鍵位點(diǎn)差異，不能介導(dǎo)病毒入侵。疫情早期，雖然我國(guó)毒株已分離，但由于國(guó)際和國(guó)內(nèi)hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠保有量有限，繁育耗時(shí)長(zhǎng)，臨床癥狀不典型，造成我國(guó)COVID-19肺炎診療方案、藥物、疫苗和致病機(jī)制體內(nèi)驗(yàn)證嚴(yán)重滯后。

6月10日，在鐘南山院士指導(dǎo)下，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙金存教授團(tuán)隊(duì)與廣州海關(guān)技術(shù)中心國(guó)家生物安全檢測(cè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（P3實(shí)驗(yàn)室）、美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)、廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等團(tuán)隊(duì)合作，在Cell雜志在線發(fā)表了題為Generation of a Broadly Useful Model for COVID-19 Pathogenesis Vaccination, and Treatment的研究成果，應(yīng)用表達(dá)新冠病毒受體人ACE2的腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)小鼠，快速建立首個(gè)新冠肺炎非轉(zhuǎn)基因小鼠模型，此動(dòng)物模型可應(yīng)用于新冠治療藥物效果評(píng)價(jià)、疫苗效果測(cè)試及新冠致病機(jī)制等多方面研究。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用腺病毒載體，在小鼠肺臟轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)hACE2，成功解決上述科學(xué)難題，建立國(guó)際首個(gè)非轉(zhuǎn)基因新冠肺炎小鼠動(dòng)物模型（見(jiàn)圖1）。小鼠在SARS-CoV-2感染后，肺臟中可檢測(cè)到高滴度新冠病毒，每克組織中病毒滴度可達(dá)107 PFU，并出現(xiàn)體重下降和類似新冠肺炎病人的臨床病理表現(xiàn)。

動(dòng)物模型模式圖

進(jìn)一步，通過(guò)對(duì)比野生型小鼠與I型干擾素受體缺陷小鼠和干擾素通路關(guān)鍵基因STAT1敲除小鼠在新型冠狀病毒感染后的差異，發(fā)現(xiàn)I型干擾素在新冠病毒感染中起到保護(hù)作用。此外，在此模型中，新冠病毒感染可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的病毒特異性T細(xì)胞應(yīng)答及體液免疫應(yīng)答。更為重要的是該研究團(tuán)隊(duì)利用此小鼠模型評(píng)價(jià)了新冠感染康復(fù)者血漿和瑞德西韋對(duì)新冠病毒感染的治療作用。結(jié)果顯示，給予血漿治療和藥物組的小鼠肺臟病毒滴度均明顯降低，且病理?yè)p傷減輕（見(jiàn)圖2）。

圖2. 過(guò)繼轉(zhuǎn)移新冠康復(fù)者血漿和瑞德西韋治療組，小鼠肺臟病毒滴度下降、肺臟病理?yè)p傷減輕。

本模型相比傳統(tǒng)受體轉(zhuǎn)基因小鼠模型，構(gòu)建周期短（2-3周），不需要特殊繁育，可用于多種基因修飾小鼠動(dòng)物模型構(gòu)建；且技術(shù)方法簡(jiǎn)單，易于重復(fù)，適宜大規(guī)模推廣，有利于我國(guó)抗病毒藥物、抗體、疫苗的應(yīng)急驗(yàn)證及致病機(jī)制研究，并已給我國(guó)多家單位廣泛共享，有效緩解了我國(guó)COVID-19肺炎動(dòng)物模型缺乏的難題。

據(jù)悉，趙金存教授為本研究Lead Contact，愛(ài)荷華大學(xué)Stanley Perlman和Paul B. McCray, Jr教授為本文共同通訊作者，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫靜博士、莊珍博士、劉冬蘭博士、朱愛(ài)如博士、肇靜嫻博士、席寅博士，愛(ài)荷華大學(xué)鄭健博士、李堃博士、Roy Lok-Yin Wong博士，廣州海關(guān)技術(shù)中心黃吉城博士、李小波博士，以及廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室何江平博士為本文并列第一作者。

值得一提的是，來(lái)自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等單位的研究人員同樣在Cell雜志背靠背發(fā)表了類似的研究成果。

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來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)