在過去的十年中，科學家們在數(shù)十億人的DNA中發(fā)現(xiàn)了一種神秘的“基因幽靈”，無論采用什么飲食，增加運動或者醫(yī)療手段，都會增加人體患上心臟病，動脈瘤或中風的風險。

近期，來自Scripps研究所的研究人員通過精確切割基因組中的DNA罪魁禍首，揭開了這一醫(yī)學之謎，取得了重大突破，防止與這些破壞性疾病相關(guān)的血管細胞異常。

而且令人驚訝的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)這個存在廣泛，但卻被知之甚少的DNA區(qū)域可能“掌管”了超過三分之一的增加心血管疾病風險的已知基因，形成了一個大型的基因網(wǎng)絡。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在12月6日Cell雜志上，由 Kristin Baldwin研究組完成。

“基因沙漠”

心血管疾病是心臟病，中風和影響心臟和血管等其他疾病的總稱，這是導致死亡的主要原因，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，每年全球約有1800萬人因心血管疾病死亡。這些疾病通常源于動脈粥樣硬化，血管內(nèi)的斑塊積聚，阻斷血液流動并引起血管壁的噴發(fā)。

許多因素都會導致人們患心血管疾病的風險增高，包括高膽固醇，高血壓，吸煙，肥胖和不運動。近年來，基因組研究揭示了心血管疾病的一些主要遺傳風險。

其中9p21.3單倍型是與冠狀動脈疾病風險增加相關(guān)的第一個常見基因組區(qū)域（冠狀動脈疾病是一種損害血液輸送到心臟的血管的疾?。瑫r也增加了相關(guān)疾病（如動脈瘤和中風）的機會，目前它是世界上最具影響力的已知心血管疾病遺傳因素。

雖然研究人員知道單倍型與疾病風險增加有關(guān)，但具體是如何發(fā)生的依然是一個謎。

文章作者Ali Torkamani副教授說，“我們將這些區(qū)域稱為‘基因沙漠’，過去大家常常忽略它們，因此被認為是垃圾DNA。但隨著基因組測序分析的快速發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域經(jīng)常在疾病中扮演了關(guān)鍵的角色?！?/p>

基因編輯敲除

為此，研究人員首先在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)人體血管細胞，然后利用基因組編輯進行遺傳分析。他們從具有單倍型高風險或低風險的個體中采集血液，并將其重新編程為誘導多能干細胞。

在這個階段，細胞可以通過分子剪刀（TALE核酸酶）進行遺傳定制，從受影響和未受影響的供體細胞中剔除DNA。接下來，研究人員將編輯過的干細胞誘導成血管平滑肌細胞，并使用高分辨率基因譜和生物工程方法對其進行詳細研究。

結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，高風險個體的細胞出現(xiàn)了異常廣泛的異樣，影響了3000個基因（幾乎占人類基因目錄總數(shù)的10％）。這些基因的檢測結(jié)果表明，肌肉細胞可能缺失了與疾病相關(guān)的關(guān)鍵功能。

加州大學圣地亞哥分校的Adam Engler教授對此進行測試時，其研究組發(fā)現(xiàn)與低風險細胞相比，成熟的高風險血管平滑肌細胞更弱，收縮力更小，能夠更少地依附于周圍環(huán)境。風

之后， 研究人員又分析了這3000多個的基因是否有助于分析與冠狀動脈疾病風險相關(guān)的約100個其他基因的影響。出乎意料的是，高風險細胞顯示影響了超過三分之一的基因（38），這表明9p21.3單倍型以某種方式與這種基因網(wǎng)絡相互作用或甚至控制。

關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子ANRIL

通過更深入地研究，研究小組還發(fā)現(xiàn)了一個潛在的關(guān)鍵主要調(diào)節(jié)因子：ANRIL，ANRIL本身就是一種不會產(chǎn)生蛋白質(zhì)的神秘基因成員，它能生成長非編碼RNA。

研究人員發(fā)現(xiàn)高風險細胞具有更高水平的幾種短型ANRIL。當他們將這些短ANRIL RNA添加到健康細胞中時，細胞出現(xiàn)了疾病的關(guān)鍵特征，這表明這些ANRIL RNA可能是血管肌細胞中促進健康細胞和疾病細胞狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的主導因子。

“這項研究證明了多能干細胞的基因組編輯功能，在研究人類疾病的遺傳風險，特別是特殊風險的人體區(qū)域或基因沙漠時的作用，”文章一作，Valentina Lo Sardo說，“我們的研究結(jié)果不僅指出了高風險9p21.3單倍型如何破壞血管健康的新見解，而且為研究和靶向廣泛參與冠狀動脈疾病的基因調(diào)控網(wǎng)絡提供了一條新途徑?！?/p>

來源：生物通：萬紋