9月8日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱課題組在Cell Reprots雜志在線發(fā)表了題為YTHDF2/3 are required for somatic reprogramming through different RNA deadenylation pathways的文章。該研究揭示了在體細(xì)胞重編程過(guò)程中，識(shí)別RNA m6A甲基化修飾的reader蛋白YTHDF2和YTHDF3通過(guò)不同的RNA降解途徑協(xié)同調(diào)控體細(xì)胞中相關(guān)基因的降解，促進(jìn)間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換（MET），從而利于重編程的順利進(jìn)行。

m6A（N6-甲基腺嘌呤）是真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄后修飾中最常見(jiàn)、最豐富的化學(xué)修飾之一，該修飾由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體（METTL3、METTL14和WTAP等）、去甲基化酶（FTO和ALKBH5）和結(jié)合蛋白（YTHDF1/2/3、YTHDC1/2等）共同調(diào)控，參與到干細(xì)胞命運(yùn)決定、胚胎發(fā)育等重要生理過(guò)程。早期的研究表明，m6A在干細(xì)胞多能性的維持與分化、體細(xì)胞重編程中具有重要的作用，但在不同條件下的研究結(jié)論有所差別。這些差別可能是由于細(xì)胞命運(yùn)變化過(guò)程中涉及的因素較多，同時(shí)m6A具有多個(gè)功能通路且作用于RNA穩(wěn)定性這種全局層面所導(dǎo)致的。而針對(duì)m6A甲基化酶METTL3進(jìn)行研究會(huì)影響到全轉(zhuǎn)錄組上的m6A水平，對(duì)不同m6A介導(dǎo)的通路都產(chǎn)生干擾。

因此，為了更清晰地研究m6A在體細(xì)胞重編程中的作用，該研究主要關(guān)注功能相對(duì)單一的m6A結(jié)合蛋白YTHDF蛋白家族。研究結(jié)果表明，在體細(xì)胞重編程過(guò)程中敲降Ythdf2或Ythdf3都會(huì)抑制重編程，并且這種抑制作用是m6A依賴性的，而敲降Ythdf1則對(duì)重編程的效率基本上沒(méi)有影響。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF2通過(guò)招募CCR4-NOT脫腺苷化復(fù)合體調(diào)控體細(xì)胞重編程；而YTHDF3與PAN3具有相互作用，招募PAN2-PAN3復(fù)合體對(duì)mRNA進(jìn)行脫腺苷化。在重編程過(guò)程中，YTHDF2-CCR4-NOT和YTHDF3-PAN2-PAN3這兩條不同的mRNA降解途徑協(xié)同促進(jìn)體細(xì)胞相關(guān)基因mRNA的快速清除，有利于基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)類型從體細(xì)胞向多能性干細(xì)胞轉(zhuǎn)變。當(dāng)其中任一途徑受損，都會(huì)導(dǎo)致體細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)時(shí)間延長(zhǎng)，從而損害重編程。

該研究還通過(guò)對(duì)敲降Ythdf2/3后mRNA半衰期延長(zhǎng)的基因進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路的效應(yīng)因子TEAD2是其中一個(gè)重要的靶基因。TEAD2在重編程早期會(huì)結(jié)合并維持上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）相關(guān)基因表達(dá)，過(guò)表達(dá)Tead2也會(huì)抑制重編程的效率。而敲降Ythdf2/3則會(huì)引起TEAD2結(jié)合的EMT相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，并且會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的遷移，說(shuō)明敲降Ythdf2/3后會(huì)促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生EMT過(guò)程，使細(xì)胞不能正常進(jìn)行MET過(guò)程而導(dǎo)致重編程效率被抑制。該研究還通過(guò)敲降Tead2或EMT相關(guān)基因Tgfb1等，使敲降Ythdf2/3導(dǎo)致下降的重編程效率恢復(fù)正常。

該研究利用體細(xì)胞重編程為模型，研究m6A結(jié)合蛋白YTHDF蛋白家族對(duì)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的影響，說(shuō)明了YTHDF1/2/3在重編程中具有不一樣的作用，證實(shí)了YTHDF2和YTHDF3通過(guò)不同的RNA降解途徑共同調(diào)控體細(xì)胞重編程。這一研究成果為理解m6A在體細(xì)胞重編程等細(xì)胞命運(yùn)決定過(guò)程中的功能提供了新視角。

YTHDF2/F3通過(guò)不同的RNA降解途徑共同調(diào)控體細(xì)胞重編程

來(lái)源： 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院