中國科學家補足癌癥神奇療法CAR-T致命短板，論文登腫瘤醫(yī)學頂刊
8 月 28 日，清華大學廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作，在國際腫瘤醫(yī)學領域的頂級雜志 Cancer Cell 上發(fā)表文章《造血祖激酶 1（HPK1）通過有效調控 T 細胞功能，成為 T 細胞免疫療法的藥物靶點》（Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies），證實一種叫做造血祖細胞激酶 1（HPK1）的細胞因子與 T 細胞衰竭直接相關。
圖｜論文概要 （來源：學術論文）
這被業(yè)內同行評價為腫瘤免疫治療領域的一項重要工作。廖學斌教授告訴 DeepTech： “我們對實驗的結果非常滿意。這項研究成果有希望克服 T 細胞衰竭，并且讓攻克實體腫瘤成為可能。”
腫瘤（俗稱癌癥）是醫(yī)學科學要攻克的最堅固堡壘，而免疫治療則被認為是未來最有希望的主攻手段之一。要準確理解廖學斌等人工作的意義，我們有必要簡單回顧腫瘤免疫治療的發(fā)展史。
百年戰(zhàn)爭：免疫攻擊 VS 腫瘤逃逸
或許很多人都難以相信，以激發(fā)免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，出現(xiàn)的時間比公眾更熟悉的放療和化療都早得多。
稍微懂點醫(yī)學基礎知識的人都知道，人體組織一旦遭到外來物侵入，無論是細菌、病毒還是隨著食物攝入的各種過敏原，免疫系統(tǒng)馬上就會對它展開攻擊。
答案是肯定的。1891 年，美國骨科醫(yī)師威廉 · 科利往腫瘤病灶注射細菌以激活人體免疫反應，期望通過這種方式殺死癌細胞，這后來被人稱為 “科利毒素” 療法。這顯然不是一種安全的方法，細菌感染可能會直接殺死病人，并且療效很不穩(wěn)定。改進的手段是通過加熱對細菌滅活、減毒，據(jù)統(tǒng)計，確實有少數(shù)腫瘤患者的癥狀得到了緩解。
但這種原始的手段效果不佳。究其原因，由菌類激發(fā)的免疫反應畢竟不是專門針對癌細胞，殺滅作用有限。隨后一個多世紀，科學家從各個角度尋找癌細胞獨有的抗原，企圖據(jù)此攻隙擊弱、針對性殺死它。而選擇的武器，則涵蓋了各種免疫因子（抗體）和免疫細胞。其中最重要的一種，就是 T 淋巴細胞。
過程中科學家遇到第一個麻煩：癌細胞存在一種免疫逃逸機制。其表面有一些抑制性分子，會對免疫系統(tǒng)發(fā)出 “別殺了我” 的信號，癌細胞以此把自己化妝成健康細胞，從而躲過免疫系統(tǒng)攻擊。
在這一背景下，CAR-T 細胞被科學家提出并研發(fā)出來。
所謂 CAR-T 細胞，就是攜帶了具有 “制導瞄點” 功能的 T 細胞。“CAR”，就是通過基因工程在患者的 T 細胞上嵌入的 “導航系統(tǒng)”，通過“CAR” 的指引，T 細胞就能找到癌細胞從而消滅它。
圖｜CAR-T 療法示意圖 （來源：東方IC）
這一思路的誕生迄今已逾 30 年?？茖W家通過采集病人自身的免疫 T 細胞，經(jīng)過體外修飾和培養(yǎng)，使其數(shù)量擴增，針對性殺傷功能增強，然后回輸?shù)交颊唧w內，以殺滅血液及組織中的腫瘤細胞。
兩大障礙：T 細胞衰竭與細胞因子風暴
2012 年，美國賓夕法尼亞州科學家卡爾 · 朱恩（Carl June）教授使用改進后的 CAR-T 細胞治愈了急性淋巴性白血病女孩艾米莉（Emily Whitehead）。彼時，患上白血病的艾米麗在經(jīng)歷 16 個月化療之后，體內癌細胞死灰復燃。絕望之際，她接受了尚處在研究階段的 “CAR-T 免疫療法” 的治療。最終效果讓所有人驚訝，艾米麗體內的癌細胞消失了。
圖｜艾米莉（Emily Whitehead） （來源：Emily Whitehead Foundation）
艾米莉由此成為首個 CAR-T 細胞免疫療法治愈的兒童白血病患兒。2013 年，《科學》雜志將這一免疫療法評為十大科學突破之首。今年 5 月，艾米莉發(fā)布了最新照片：她的癌癥已經(jīng)消失 8 年。
CAR-T 的成功似乎讓全世界看到了戰(zhàn)勝癌癥的曙光。然而科學家卻不這么看，因為艾米麗是一個幸運的特例，她的 “成功” 不可復制。
艾米麗被治愈至少避開了 CAR-T 療法中的兩大障礙。
首先，CAR-T 療法還無法突破實體瘤。Emily 所患的是白血病，這是不幸中的萬幸，否則 CAR-T 也幫不了她。
其次，她成功挺過了 “細胞因子風暴” 的危險期。細胞因子風暴是 CAR-T 療法最嚴重的副作用，具體表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)被激活到極限之后，會在殺滅包括病毒在內的外來物的同時，也對人體正常組織展開自殺式攻擊，導致患者死亡。
究其根源，是 T 細胞衰竭導致 CAR-T 細胞療法無法在實體瘤治療領域取得突破。T 細胞在面對實體瘤時，會因為抗原的持續(xù)刺激而分化為衰竭 T 細胞，最終停止工作。往病人體內注入 T 細胞時，數(shù)量太少且 CAR-T 細胞在體內容易衰竭，則起不到治療效果；數(shù)量進一步增加，則引發(fā)細胞因子風暴。
因此，攻克 T 細胞衰竭問題，是提高 CAR-T 療法療效的關鍵。
揭示一種抑制免疫的激酶的作用機理
廖學斌課題組及其合作者的工作，正是針對 T 細胞衰竭問題。他們的論文證實，通過抑制造血祖細胞激酶 1（HPK1）的作用，可以有效減緩 T 細胞衰竭、提高其抗腫瘤效應。
此前，科學家對于 HPK1 這種激酶在人體中的主要功能已經(jīng)有較多研究。阿諾醫(yī)藥生命科學部負責人何南海博士告訴 DeepTech：“HPK1 激酶的作用可以簡單地歸納為抑制免疫反應?！焙文虾２┦渴敲绹又荽髮W伯克利分校博士、索爾克研究所博士后，有著超過 10 年的分子生物學及生物化學的研究經(jīng)驗，擅長代謝及腫瘤免疫領域的靶點發(fā)現(xiàn)與驗證。
而廖學斌及其合作者發(fā)表的這篇論文，則是進一步闡釋了 HPK1 激酶抑制免疫反應的具體機理。
HPK1 激酶是基因 MAP4K1 表達的產(chǎn)物。在研究初期，廖學斌團隊發(fā)現(xiàn)，MAP4K1 的表達與低級神經(jīng)膠質瘤和腎透明細胞癌兩種癌癥患者存活期限有關，表達越低，存活時間越長。廖學斌由此對 HPK1 的作用機制產(chǎn)生了聯(lián)想：HPK1 是否通過調控 T 細胞的衰竭從而影響腫瘤病人的生存期？
圖｜Ｔ細胞攻擊癌細胞 （來源：東方IC）
廖學斌課題組司靜文博士在小鼠身上做了一系列實驗。在實驗設計中，對照組是沒有做特殊處理的小鼠，而實驗組則被敲除了 MAP4K1 基因，這意味著無法產(chǎn)生 HPK1 激酶。結果顯示，實驗組小鼠（無法產(chǎn)生 HPK1）的腫瘤生長速度明顯降低。
研究人員接著又清除了兩組患癌小鼠的 CD4+T、CD8+T 和 NK 細胞（它們都屬于高等動物體內最重要的免疫細胞），發(fā)現(xiàn)在敲除了 MAP4K1 基因的小鼠中，如果缺少 CD4+T 和 CD8+T，抗腫瘤效果基本消失。
這說明，由 HPK1 介導的大多數(shù)免疫抑制作用都發(fā)生在 T 細胞內，通俗地講，HPK1 激酶是通過影響 T 細胞從而降低其抗癌效果的。由此很容易產(chǎn)生進一步聯(lián)想：當 CAR-T 遇上 HPK1，會發(fā)生什么？
廖學斌團隊針對 CAR-T 細胞進行實驗，發(fā)現(xiàn)敲除了 MAP4K1 基因的 CAR-T 細胞在培養(yǎng)過程中表現(xiàn)出了更慢的衰竭速度，而對照組則快速衰竭。與預期一致，實驗組中小鼠腫瘤生長更緩慢，敲除 HPK1 增強了 CAR-T 細胞的持久性。
“清華廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作發(fā)表在 Cancer Cell 的論文進一步印證了 HPK1 在調節(jié) T 細胞激活上的關鍵作用。這一方面為 HPK1 抑制劑用于實體瘤治療提供了實驗證據(jù)和理論支持，另一方面也揭示了 HPK1 抑制劑可能進一步與 CAR-T 療法聯(lián)用，以提高 CAR-T 在實體瘤方面的有效性，這對于 HPK1 抑制劑的開發(fā)和 CAR-T 療法均具有重要的意義?！?/strong>百濟神州一位技術負責人以官方身份接受 DeepTech 采訪時如此評價這篇論文的重要性。
何南海博士也對這篇論文給予了高評價：“論文非常好，數(shù)據(jù)量大且說服力強。他們的文章進一步證實了 HPK1 在免疫細胞中的作用，也佐證了 HPK1 作為一個腫瘤免疫治療靶點的極大潛力。”
美籍華裔科學家、原協(xié)和醫(yī)學院教授王晨光認為，這篇論文能進入 Cancer Cell 的主要原因是研究者在實體瘤上的實驗，從這個方面看，“研究人員的的確確在推進這項醫(yī)學的進步”。
關鍵決定于安全性？
廖學斌據(jù)此開發(fā)了多種針對 HPK1 的抑制劑，他表示，其中一種名為 ZYF0033 的抑制劑已經(jīng)在試驗中顯示出良好的效果。
但 HPK1 對正常人的作用是什么？抑制 HPK1 激酶有什么后果？廖學斌說，HPK1 激酶在人體中的正面功能主要是“防止?jié)撛诘拿庖呦到y(tǒng)過度激活”。根據(jù)廖學斌等人在小鼠身上的實驗，敲除 MAP4K1 之后，小鼠會患皮炎。這一副作用看起來很小，但它僅限于小鼠實驗，至今還沒有在人身上做過實驗。添加 HPK1 抑制劑的副作用不清楚，廖學斌認為，合理推斷是其抑制作用比敲除基因小。
針對此，同樣從事抗腫瘤藥物研究的王晨光認為不夠嚴謹?！扒贸蚴乔贸?T 細胞的基因，然后回輸?shù)讲∪梭w內，影響是有限的。而添加抑制劑，是系統(tǒng)給藥，直接進入血液，影響的是整個人體，反應有可能更劇烈。”
何南海對于這一問題表示了謹慎的樂觀：“如果是在基因層面特異性地抑制 HPK1，在老鼠身上并沒有看到太大的副作用，顯示單獨抑制 HPK1 在正常情況下并不會導致自身免疫疾病。以此類推，如果 HPK1 小分子抑制劑的特異性足夠好的話，理論上安全性是有保證的。但我們公司在開發(fā) HPK1 抑制劑時，最關注的卻正是安全性問題，并且我們認為 HPK1 抑制劑的特異性（它象征著安全性）將直接決定此項目的成敗?！?/p>
一個有希望的方向
近一二十年來，腫瘤免疫治療的興起讓全世界看到了戰(zhàn)勝癌癥的希望。在傳統(tǒng)治療手段中，且不說放療和化療對自身健康組織的損壞，癌細胞作為一種具有無限繁殖能力的細胞，能夠在敵人的殺傷下快速進化，越來越強，最終無法控制。而免疫治療可以持續(xù)性地清除癌細胞，避免了這種情況。
2017 年，F(xiàn)DA 批準了兩款細胞免疫治療藥物，分別為諾華公司研發(fā)的 Kymriah 以及吉利德旗下 Kite 研發(fā)的 Yescarta。
圖｜諾華創(chuàng)新性細胞和基因療法工廠 （來源：諾華官網(wǎng)）
當前國內還沒有 CAR-T 藥物批準上市，但處在臨床階段的不在少數(shù)。 全球臨床試驗注冊庫 ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)顯示，目前登記在冊且活躍的 CAR-T 項目有 556 個，中國就有 297 個。
蓬勃發(fā)展的 CAR-T 市場蘊含著治愈癌癥的潛在可能性，廖學斌等人的研究成果如果最終得到證實，是否意味著將把這種可能性往前推進一大步？
王晨光教授對此評價說，這是一項系統(tǒng)性研究，算不上是突破性進展。美國公司百時美施貴寶 (Bristol Myers Squibb)很多年前就開始做 HPK1 激酶作用機理的類似研究，去年也發(fā)了論文，美國媒體以簡報的形式跟進。
對此，廖學斌介紹說，他們的工作與百時美施貴寶他們做的還是不太一樣的。“我們第一次提出 HPK1 調控 T 細胞衰竭，并第一次用于 CAR-T 治療，第一次報告可以利用 PROTAC 降解 HPK1 蛋白?！辈⑶?，百時美施貴寶發(fā)表論文的 Plos One 是開放雜志，影響影子 3 左右，“我們發(fā)在 Cancer Cell 上（癌癥方向最頂級雜志），影響因子 26.6?！?/p>
何海南則表示，對于 CAR-T 療法能否在實體瘤中起到像在血液瘤中那樣的好效果，目前還存有疑問?！爱吘箤嶓w瘤和血液瘤有著非常大的差別。實體瘤有著強大的腫瘤微環(huán)境來支持腫瘤細胞的生長、分裂和遷移，而血液瘤則基本沒有。所以 CAR-T 想要在實體瘤中起到好的作用，離不開對腫瘤微環(huán)境的調節(jié)。我們公司的產(chǎn)品正是圍繞殺傷性 T 細胞和腫瘤微環(huán)境這方面來布局的，我們期待未來能跟 CAR-T 一起聯(lián)合，將癌癥變成一種非致命疾病乃至最終治愈?！?/p>
王晨光介紹說，CAR-T 目前的研究進展還在初期，在中國 “臨床應用上” 卻已經(jīng)鋪天蓋地，據(jù)他所知，山東的某個縣級醫(yī)院都要做 CAR-T。他認為，這個領域還有很多問題沒有解決，甚至連細胞因子風暴的誘發(fā)因素都沒有搞清楚；并且是在監(jiān)管還不完善的情況下快速上臨床，“這是很不好的一個現(xiàn)象”。
與這些醫(yī)院的 “快速行動” 相映襯的，是踏實的研發(fā)者還在路上奔忙?！熬劢鼓[瘤免疫治療，我們的目的是最大限度地把自身免疫系統(tǒng)調動起來，選擇靶點的關鍵就是看它能否對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多方面的效應，而 HPK1 正是我們評估出來的佼佼者之一。”何南海博士如此總結該領域研究者共同的努力方向。
來源：科技朝向前看
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