David Berry 所指的這家位于亞洲的公司則是由李林鮮博士創(chuàng)辦的深信生物，“深信生物正在改進 mRNA 的遞送技術(shù)，以突破 mRNA 療法的瓶頸。他們的目標(biāo)不僅是制造更有效的疫苗，而且還為遺傳病患者提供治療方法”， David Berry 表示。

圖丨李林鮮（來源：受訪對象）

“不做中國的 Moderna”

Moderna 是近幾年聲名鵲起的 mRNA 疫苗、藥物研發(fā)公司之一，也是波士頓知名風(fēng)投 Flagship Pioneering 參與孵化、美國新冠疫苗研發(fā)的領(lǐng)跑者。2009 年誕生至今的 10 余年間，公司已從戰(zhàn)略合作者和投資者手中籌集了超過 26 億美元的資金。IPO 時期 Moderna 募資 6 億美元，為有史以來最大生物科技 IPO，目前正在單獨或與戰(zhàn)略合作伙伴同時推進了 21 個項目的多樣化開發(fā)，涵蓋傳染病、腫瘤免疫治療、腫瘤個性化疫苗、心血管疾病和罕見遺傳疾病等領(lǐng)域，市值已直逼 300 億美元大關(guān)。

從上述 “標(biāo)簽” 來看，Moderna 是成功的，成功的底層就是“mRNA 研發(fā)技術(shù)”。

被問及是否要做中國的 Moderna，李林鮮告訴生輝，“我們正在嘗試解決 Moderna 及其他 mRNA 公司沒有解決的一些問題，我們并不希望做一家中國的 Moderna。我希望深信生物是一個立足于中國，并能在全球范圍內(nèi)與現(xiàn)在領(lǐng)頭的企業(yè)一起賽跑的公司?！?/p>

Moderna 之所以成功，是因為 mRNA 藥物是一款全新的藥物模式，擁有廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域和巨大的商業(yè)前景。

mRNA 名為信使 RNA（messenger RNA）, 是蛋白質(zhì)翻譯、DNA 復(fù)制過程的重要參與者之一。從上世紀(jì) 90 年代初 mRNA 被證實具備成藥藥效開始，大量的精力被投入到 mRNA 藥物的研發(fā)中，幾乎所有國際頂尖醫(yī)藥巨頭均進行了 mRNA 藥物的研發(fā)，他們主要跟美國的 Moderna、德國的 BioNTech 和 CrueVac 三家 mRNA 公司進行合作，這三家 mRNA 公司也被成為“mRNA 三巨頭”。

mRNA 可以快速地在細(xì)胞內(nèi)翻譯、表達(dá)所需的蛋白，適用于制作感染病疫苗和腫瘤疫苗，這讓 mRNA 一直被寄予厚望。然而，由于 mRNA 的單鏈結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，進入體內(nèi)后很快會被降解，這也成為了困擾行業(yè)多年的癥結(jié)。

想要解決上述 mRNA 在體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)的過程中所面臨的問題，就需要合適的對象充當(dāng)“護花使者”，將 mRNA 穩(wěn)定傳輸?shù)剿栉恢茫f送系統(tǒng)重要性不言而喻。此前生輝報道過遞送過程是目前 mRNA 藥物研發(fā)所面臨的最大難題，（點擊文章閱讀，了解生輝 mRNA 專題）。這道題 “三巨頭”還未得出最優(yōu)解。

而這道難題，李林鮮已經(jīng) “演算” 了十余年。

圖丨李林鮮曾發(fā)表的論文（來源：Nature Biotechnology）

李林鮮于 2009 年開始在德國海德堡大學(xué)攻讀博士學(xué)位，從那時起，他所做的研究就聚焦在 RNA 藥物的遞送載體 LNP 上。

LNP 的全稱為脂質(zhì)體納米顆粒（lipid-based nanoparticle，LNP），可以包封 RNA 疫苗、藥物、基因編輯工具，并實現(xiàn)體內(nèi)給藥工程中的遞送過程。如果用 “膠囊藥物” 這一比喻形容治療方案，RNA、基因編輯工具就是膠囊里的 “藥粉”，而 LNP 就是包裹 “藥粉”的膠囊外衣。

LNP 只經(jīng)歷了短短不到 20 年的發(fā)展期，最早的成功應(yīng)用案例發(fā)布于 2005 年?！?005 年有一篇論文，用非常早期的原型 LNP 遞送系統(tǒng)做 siRNA（小干擾 RNA）藥物的遞送，發(fā)現(xiàn) LNP 里的可離子化類磷脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)跟 siRNA 的遞送效率有很強的相關(guān)性。” 李林鮮告訴生輝。

基于這一發(fā)現(xiàn)，以 siRNA 藥物為基礎(chǔ)的研發(fā)公司 Alnylam，在過去十幾年對 LNP 技術(shù)中的可離子化類磷脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)做了系統(tǒng)的改造和優(yōu)化，不斷提高了 LNP 遞送 siRNA 到肝臟的效率，直到第一個 siRNA 藥物 Patisiran 的上市。如今 Alnylam 已經(jīng)成長為 siRNA 的巨頭之一。

但是 LNP 的發(fā)展并未局限于遞送 siRNA 等小核酸藥物，而是逐漸向大核酸藥物 mRNA 拓展。

9 年后的 2014 年，李林鮮在麻省理工學(xué)院（MIT）開展自己的博士后研究，師從大名鼎鼎的 Robert Langer，Robert Langer 正是 Moderna 公司的技術(shù)創(chuàng)始人。當(dāng)時的 Moderna 剛剛脫離 “隱身” 狀態(tài)，開始了與各大制藥巨頭展開 deal 的階段，李林鮮所在的 Langer 室驗室也從 Alnylam 的 siRNA 遞送載體開發(fā)，逐漸轉(zhuǎn)向 mRNA 遞送載體的開發(fā)。

“我們在做大規(guī)模篩選的時候發(fā)現(xiàn)，小核酸 (siRNA) 和大核酸 (mRNA) 對 LNP 的可離子化類磷脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)的要求不同，一旦面對不同的應(yīng)用場景和遞送對象，LNP 載體的結(jié)構(gòu)之間也存在很大的差異，雖然都叫 LNP，但本質(zhì)上遞送 siRNA（小核酸）和 mRNA（大核酸）LNP 是不同的。”李林鮮說到，“盡管之前LNP在小核酸上進行了十幾年的優(yōu)化，這些 LNP 在用到 mRNA 上仍然有很多的問題，除了遞送效率低的問題，毒性的問題也很突出。對于mRNA的遞送載體，我們后來采取了更創(chuàng)新的方式去優(yōu)化”。

Therapeutic Window 和器官靶向能力至關(guān)重要

李林鮮告訴生輝，mRNA 公司藥物管線鋪陳、發(fā)展節(jié)奏的“鑰匙”，掌握在遞送系統(tǒng)手里，它決定著公司能否走得長遠(yuǎn)。

那么又該如何準(zhǔn)確評估遞送技術(shù)的效率？李林鮮告訴生輝一個衡量指標(biāo)——Therapeutic Window（治療窗口）。

“核心在于如何提高 LNP 技術(shù)的治療窗口?！?/p>

治療窗口就是藥物的最小有效劑量到中毒劑量之間的劑量差值，治療窗口越窄說明該藥安全性越差。它有一個相對的計算公式，即有效劑量除以對應(yīng)的毒性大小。

“要么可以在降低毒性后增加劑量；要么就在毒性一致的情況下，把 LNP 的效率提高，這是優(yōu)化 LNP 遞送系統(tǒng)的兩個方向?！崩盍瞩r說到，“深信生物的 LNP 技術(shù)平臺就是設(shè)計并構(gòu)建成千上萬種可離子化類磷脂庫，我們從不同的設(shè)計思路來設(shè)計這樣的類磷脂，在不同的應(yīng)用場景去篩選，找到適合特定需求的 LNP 來完成 mRNA 的遞送。深信生物的 AI 平臺會把我們設(shè)計合成的 LNP 結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)做分析優(yōu)化，幫助我們找到 LNP 結(jié)構(gòu)的最優(yōu)解?！?/p>

此外，除了遞送效率，李林鮮還重點介紹了衡量 LNP 成功與否的另一個方面——靶向不同器官甚至細(xì)胞的能力。

LNP 的除肝臟以外器官靶向能力一直是業(yè)內(nèi)未能克服的難題，這也給 mRNA 藥物研發(fā)市場設(shè)立了一個隱形的天花板?！爱?dāng)系統(tǒng)性給藥時，LNP 能否選擇性靶向某些特定的器官，甚至是更進一步靶向到這些器官的特定細(xì)胞？這一衡量指標(biāo)是整個遞送技術(shù)想要達(dá)到的終極目標(biāo)?！崩盍瞩r強調(diào)。

圖丨 mRNA 疫苗作用原理示意圖（來源：Moderna）

追求速度，不如先蓋好房子的地基

采訪的后期， 李林鮮表示，中國的 mRNA 行業(yè)還處于非常早期的階段，對于 mRNA 技術(shù)平臺，包括它的遞送技術(shù)而言，都屬于非常新的技術(shù)。不管是從業(yè)人員的規(guī)模，還是相關(guān)技術(shù)的成熟度來看，它們都不如小分子或者抗體藥研發(fā)領(lǐng)域成熟。

“不管是 mRNA 還是 LNP，這兩個前期技術(shù)的儲備還是需要比較長一段時間。只有把前期的平臺技術(shù)打扎實了，單個項目的推進才會更有效率?！?/p>

生輝了解到，深信生物已完成了數(shù)千萬元的天使輪融資，并與擁有成熟研發(fā)和銷售能力的醫(yī)藥公司開展了多個聯(lián)合研發(fā)項目，對于公司未來的發(fā)展預(yù)期，他說到：“想要解決 mRNA 藥物開發(fā)的很多技術(shù)難點，肯定會遇到困難，但我們不會在起跑線上就拉低自己，沉下心來，慢慢將糧倉蓄滿?！?/p>

Flagship Pioneering 合伙人 David Berry 表示，開發(fā) mRNA 治療劑的根本挑戰(zhàn)是如何使 mRNA 藥物從靶細(xì)胞外部進入細(xì)胞質(zhì)。正如 1999 年《時代》雜志的一篇文章中所說，核酸治療只有三個問題：遞送、遞送和遞送。

來源：麻省理工科技評論