脂滴是真核細(xì)胞內(nèi)具有疏水內(nèi)環(huán)境的細(xì)胞器，通過儲存和釋放脂類為細(xì)胞提供物質(zhì)基礎(chǔ)和能量代謝基礎(chǔ)。脂滴的動態(tài)變化與多種代謝疾病相關(guān)，如肥胖、脂肪肝、糖尿病等。一些神經(jīng)退行性疾病如帕金森疾病、亨廷頓疾病、遺傳性痙攣疾病等被報道與脂滴異常動態(tài)有關(guān)，然而，脂滴的異常動態(tài)與神經(jīng)疾病之間的因果關(guān)系尚不清楚。多數(shù)真核細(xì)胞有脂滴的存在，但是正常條件下，在體的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)較少有脂滴的存在。研究在體神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂滴的動態(tài)及其與神經(jīng)疾病之間的關(guān)系，對揭示神經(jīng)脂代謝調(diào)控機(jī)制及治療神經(jīng)相關(guān)疾病有重要意義。

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員黃勛研究組利用不同模式生物，解析個體生長發(fā)育、衰老中不同組織器官中脂類動態(tài)變化（Bi et al., Cell Metabolism 2014；Fan et al., PLoS Genetics 2017；Ding et al., EMBO J 2018；Yao et al., Cell Reports 2018；Yang et al., PLoS Genetics 2019）。為研究神經(jīng)細(xì)胞脂代謝調(diào)控機(jī)制，研究人員建立神經(jīng)細(xì)胞特異的脂滴標(biāo)記系統(tǒng)，通過遺傳篩選發(fā)現(xiàn)，脂分解通路上的關(guān)鍵基因atgl-1及l(fā)id-1突變后會造成線蟲神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)有較多脂滴異常積累，且脂分解神經(jīng)組織自主性地調(diào)控脂滴動態(tài)；神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂合成異常也影響在體神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的脂滴動態(tài)。因此，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂合成和脂分解共同調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂滴的動態(tài)，維持較低的脂滴水平。經(jīng)過觀察異常積累在神經(jīng)細(xì)胞的脂滴是否影響神經(jīng)細(xì)胞正常功能及神經(jīng)退變，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂滴積累會降低機(jī)械敏感性感覺神經(jīng)元對外界機(jī)械刺激的敏感性，并可抑制由離子通道蛋白MEC-4過度激活引起的神經(jīng)細(xì)胞退變。通過脂組學(xué)分析及遺傳學(xué)分析，并結(jié)合已有的文獻(xiàn)報道，發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸參與調(diào)控該過程。機(jī)制上，神經(jīng)細(xì)胞脂解提供多不飽和脂肪酸，多不飽和脂肪酸參與形成磷脂，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞退變。

該研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)多不飽和脂肪酸水平及其在甘油三酯與磷脂之間的平衡，可以影響由離子通道蛋白過度激活引起的神經(jīng)細(xì)胞退變，對于神經(jīng)退行性疾病的治療具有指導(dǎo)意義。相關(guān)研究成果以Neuronal lipolysis participates in PUFA-mediated neural function and neurodegeneration為題，在線發(fā)表在EMBO Reports上（DOI:10.15252/embr.202050214）。遺傳發(fā)育所博士生楊雷雷為論文第一作者，黃勛為論文通訊作者，遺傳發(fā)育所研究員丁梅等參與研究工作。研究工作獲得國家自然科學(xué)基金委和科技部項目的資助。

圖1.神經(jīng)細(xì)胞脂解缺陷導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞脂滴積累

圖2.神經(jīng)細(xì)胞脂解促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞退變