吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）成為今年制藥行業(yè)的大明星。

他們先是憑借新冠肺炎 “疑似特效藥” 瑞德西韋收獲了全世界的關(guān)注，接著在今年 9 月中旬，吉利德宣布了本年度制藥行業(yè)最大的一筆收購：210 億美元收購 Immunomedics。這是一家專注于抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate，簡稱 ADC）研發(fā)的美國企業(yè)。

這筆巨資收購的背景值得玩味。

豪擲 210 億美元的背后

吉利德曾經(jīng)專注于艾滋病和丙肝治療，但隨著專利到期、仿制藥競爭，這兩大業(yè)務(wù)無法支撐公司持續(xù)增長。從 2017 年開始，公司轉(zhuǎn)型，大舉進(jìn)入癌癥治療領(lǐng)域，一系列的并購?fù)顿Y彰顯了吉利德押注癌癥治療業(yè)務(wù)的決心。

圖｜吉利德近五年凈利潤呈下降趨勢

三年，五次出手。這次收購吉利德豪擲 210 億美元，基本花光了公司持有的全部現(xiàn)金。資料顯示，截止 2019 年底，吉利德公司賬戶現(xiàn)金達(dá) 243.5 億美元。為了順利完成交易，公司動用了現(xiàn)金賬戶中的 150 億，外加債券融資 60 億。

表｜吉利德進(jìn)軍癌癥治療領(lǐng)域 （來源：公開資料）

很明顯，在吉利德看來，這次“抓了一條大魚”。吉利德憑什么看中 Immunomedics？后者手里抓了一手什么樣的王牌，值得吉利德做出近乎孤注一擲的如此舉動？

Immunomedics 成立于 1982 年，致力于抗體藥物和 ADC 的研發(fā)。但是在 2020 年之前，它沒有一款新藥上市。直到 2020 年 4 月，公司的沙伊圖珠單抗（Sacituzumab govitecan，藥名為 Trodelvy）獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，成為全球首個治療三陰性乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物。不止于此，Trodelvy 也成為首個針對 Trop-2 靶點的靶向藥物。

Immunomedics 是 38 年磨一劍，吉利德更是 210 億美元擲一注。

對此，藥明生物執(zhí)行董事、執(zhí)行副總裁兼首席技術(shù)官周偉昌博士告訴 DeepTech：“已有臨床數(shù)據(jù)顯示，Trop-2 是一個很重要的靶點，除了在三陰性乳腺癌，該靶點在多種實體瘤中均有表達(dá)。”

這意味著吉利德看似買了一款藥，其實未來可能治療多種癌癥。公開資料顯示，Trop-2 在各種人類上皮性腫瘤中表達(dá)更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、宮頸癌和卵巢癌等，或者這才是吉利德愿意出高價的真正原因。

Trodelvy 作為 Immunomedics 的拳頭產(chǎn)品，三期臨床療效顯著，以無進(jìn)展生存期（PFS）指標(biāo)來看，接受該藥物治療的患者 PFS 中位數(shù)為 5.6 個月；與之對比，接受化療的患者為 1.7 個月。

PFS 指的是“患者在治療某種疾病或治療后的時間內(nèi)，患者與疾病共存，但是疾病不會惡化的持續(xù)時間”，該指標(biāo)用以判斷藥物治療腫瘤方面的療效。PFS 從 1.7 個月增加到 5.6 個月，差距已經(jīng)足夠顯著。

當(dāng)前，全球已經(jīng)有 9 款 ADC 藥物上市，其中 6 款是近兩年上市的。根據(jù)美國市場調(diào)研公司 Grand View Research 預(yù)測，到 2025 年，全球 ADC 市場規(guī)模將達(dá)到 99.3 億美元，未來 5 年將保持 25.9% 的年復(fù)合增速。

浙江新碼生物醫(yī)藥公司（下稱新碼生物）董事長梁學(xué)軍對 DeepTech 表示，ADC 的一大優(yōu)勢就是可以批量、工業(yè)化生產(chǎn)，從而降低了治療費用，“未來使用 ADC 治療癌癥，每年費用可以控制在 20 萬人民幣左右?！边@和當(dāng)前火熱的另一種癌癥治療方法 CAR-T 療法相比有明顯優(yōu)勢：CAR-T 療法由于需要定制，價格昂貴，查詢公開資料得知，全球第一款上市的 CAR-T 藥物、來自諾華公司的 Kymriah，一次性治療費用需 47.5 萬美元。

ADC 由三部分組成，單克隆抗體、毒素分子和用于連接它們的連接子（Linker）。

當(dāng) ADC 注入人體后，其殺死癌細(xì)胞的過程可分為 3 步。

第一步，利用單克隆抗體靶向性，找到癌細(xì)胞，ADC 與靶癌細(xì)胞結(jié)合。

第二步，癌細(xì)胞通過內(nèi)吞作用，把 ADC“吃到肚子里”。

第三部，ADC 分子被癌細(xì)胞溶酶體溶解，毒素分子釋放，癌細(xì)胞被殺死。

圖｜ADC 藥物分子示意圖

ADC 藥物有點像是拼湊起來的變形金剛。毒素分子來源于癌癥化學(xué)療法，而單克隆抗體要追溯到上個世紀(jì) 70 年代。ADC 的誕生是醫(yī)學(xué)多種子領(lǐng)域共同進(jìn)步的結(jié)果。

用 100 年尋找“神奇子彈”

哈佛大學(xué)丹納 – 法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）是全球知名的癌癥研究中心之一，該機(jī)構(gòu)的名字是為了紀(jì)念現(xiàn)代化療之父——西德尼 · 法伯（Sidney Farber）。

1947 年底，受葉酸促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的啟發(fā)，法伯反其道行之，通過給白血病患者注射葉酸拮抗劑（抑制葉酸活性），16 名患者中有 10 名病癥得到了暫時緩解。此后，經(jīng)過一系列實驗，法伯開創(chuàng)了癌癥的現(xiàn)代化學(xué)療法。

所謂癌癥化療，就是用能殺死癌細(xì)胞的化學(xué)毒素來治療癌癥。在化療誕生之初，醫(yī)學(xué)還沒有揭示癌癥的深層次成因，腫瘤醫(yī)生和化學(xué)家只能通過大量實驗，去尋找那些能夠殺死癌細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。從 1954 到 1964 年，美國癌癥化學(xué)療法國民服務(wù)中心（CCCNSC）測試了 8.27 萬種化學(xué)合成試劑、11.5 萬種發(fā)酵產(chǎn)品和 1.72 萬種植物衍生物，每年對 100 萬只小鼠開展各種化學(xué)實驗，就是為了找到一種理想的殺死癌細(xì)胞的藥物。

但每一種化療藥物，都逃脫不了 “殺敵一千，自損八百” 的魔咒。細(xì)胞毒素在殺死癌細(xì)胞的同時，也會殺死健康細(xì)胞和人體免疫系統(tǒng)，化療到最后往往成為了 “人和癌癥誰先死亡” 的競賽。

上世紀(jì) 80 年代，正是癌癥化學(xué)療法大發(fā)展時期?；煄焸儑L試各種化學(xué)毒素的排列組合，越來越多的藥物進(jìn)入臨床試驗，越來越強(qiáng)的副作用隨之而來。時任國家癌癥咨詢委員會成員的羅絲 · 庫什納寫道：“當(dāng)醫(yī)生說副作用是可忍受或可接受的時候，他們其實是在談?wù)摽晌＜吧臇|西。就算你嘔吐到眼睛血管爆裂…… 他們也認(rèn)為不值一提?！?/p>

腫瘤醫(yī)生面對病人更是兩難抉擇：一邊是沒有把握的新藥物組合（副作用），一邊是無可逃避的死亡。尋找只會殺死癌細(xì)胞，而不會損傷健康細(xì)胞的化學(xué)藥物，仿佛是一個幻想。

但科學(xué)家的這種努力從未停止過。

早在 1900 年，德國諾貝爾獎獲得者保羅 ? 埃利希 (Paul Ehrlich) 提出了 “神奇子彈” 的概念：讓有毒的分子注入人體，攻擊癌癥細(xì)胞而不損傷周圍的健康細(xì)胞?！吧衿孀訌棥钡奶岢鲆缬诂F(xiàn)代化學(xué)療法的誕生。

化療藥物是一種子彈，為這顆子彈嵌入“神奇”，則要追溯到 1975 年。

這一年，喬治 · 科勒（Georges Kohler）等人設(shè)計了雜交瘤技術(shù)，產(chǎn)生了一種特殊的抗體。這種抗體由單一 B 細(xì)胞克隆產(chǎn)生，高度均一，且只針對某一種特定的抗原起作用，稱為單克隆抗體。

單克隆抗體由于具有靶向性，很快被應(yīng)用于癌癥治療。單克隆抗體治療某些特定癌癥的機(jī)理是，通過與癌細(xì)胞特異性結(jié)合，減緩、阻斷其增殖，或者介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。

另一種技術(shù)路線則是，對單克隆抗體進(jìn)行修飾，讓它攜帶細(xì)胞毒素，精準(zhǔn)找到癌細(xì)胞，釋放毒素殺死后者。這就是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），也是保羅 ? 埃利希設(shè)想的“神奇子彈”。

2000 年，由輝瑞 / 惠氏研發(fā)的 ADC 藥物 Mylotarg 獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市，雖然遲到了 100 年，后又因安全問題退市，但是首個 ADC 藥物的誕生給癌癥治療帶來了新曙光。

簡單地理解，癌癥 ADC 療法，就是靶向化療。

創(chuàng)新性靶點：新希望、高風(fēng)險、高收益

周偉昌說，和傳統(tǒng)單克隆抗體藥物相比，ADC 的研發(fā)和生產(chǎn)要復(fù)雜許多倍。ADC 藥物由單克隆抗體、毒素分子和連接子組成，將這三部分組合起來并不容易。單克隆抗體屬于生物藥，毒素屬于小分子藥物。想要做 ADC，企業(yè)必須能同時生產(chǎn)抗體、毒素和連接子，也要有足夠的資金實力。早在 1997 年，全球第一個單克隆抗體利妥昔單抗（Rituximab）就上市了。而第一個 ADC 藥物（Mylotarg）在 2000 年才上市，并且因為安全性問題在 2010 年退市，2017 年再次上市。

ADC 研發(fā)難點在于，要將靶向（單克隆抗體）和化療（細(xì)胞毒素）用連接子穩(wěn)定連接起來。周偉昌介紹，一個好的連接子，要滿足兩個條件。

第一個條件是：它既要穩(wěn)定，又要不穩(wěn)定，找到兩者之間的平衡點需要開展大量研究。穩(wěn)定是說連接子在血液中無法被分解，否則連接子提前斷裂，毒素在到達(dá)目的地之前被釋放，就會殺死健康細(xì)胞；而當(dāng) ADC 進(jìn)入癌細(xì)胞之后，連接子要能正常分解，從而釋放毒素殺死癌細(xì)胞。

第二個條件，是盡量保證每個單克隆抗體連接的毒素分子一樣多。這一點恰恰是非常難做到的事，涉及到分子層面的操控。一般來說，毒素分子是通過雙硫鍵連接到抗體身上，如果每個抗體連接的毒素分子數(shù)量不一致，則很可能同一批藥物，病人有時候產(chǎn)生較大的副作用（毒素溢出癌細(xì)胞），有時候沒有效果（毒素太少）。

在這一點上，新碼生物采用了不同于雙硫鍵的偶聯(lián)技術(shù)。梁學(xué)軍介紹，他們使用非天然氨基酸連接抗體，再將毒素分子連接到非天然氨基酸上，這樣做的好處是毒素分子連接穩(wěn)定，數(shù)量可以精確控制。

去年底，新碼生物公布了其 ADC 在研產(chǎn)品 ARX788 的一期臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，ARX788 在晚期 HER2 陽性乳腺癌患者中，表現(xiàn)出很高的響應(yīng)率，而且同時幾乎沒有產(chǎn)生類似其他 ADC 類產(chǎn)品的血液毒性。梁學(xué)軍認(rèn)為，這得益于新型偶聯(lián)方式的穩(wěn)定性。

當(dāng)前，國內(nèi)進(jìn)展較快的 ADC 藥物是百奧泰的 BAT8001，已進(jìn)入臨床三期。資料顯示，BAT8001 使用了自主研發(fā)的連接子，毒素分子則采用美登素（maytansine）。作為國內(nèi)首個進(jìn)入臨床三期的 ADC 藥物，BAT8001 預(yù)計 2021 年完成臨床工作并申報中國 NDA（新藥申請）。

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截止到 2020 年 9 月，如果計算國外藥企的 ADC 產(chǎn)品在中國進(jìn)行臨床試驗的情況，全球進(jìn)入臨床階段的 ADC 藥物，美國有 66 個，中國有 14 個。其中，已經(jīng)上市的 ADC 藥物，美國有 9 個，中國僅有 2 個（羅氏集團(tuán)的 Kadcyla 于 2020 年 1 月獲批和武田制藥的注射用維布妥昔單抗，于 2020 年 5 月獲批）。

圖｜國內(nèi)在研 ADC 藥物一覽 （來源：生輝）

從上圖中可以看到，當(dāng)前國內(nèi) ADC 產(chǎn)品均以 HER2 為靶點研發(fā)。HER2 是抗體藥物研發(fā)中最經(jīng)典的靶點之一。作為老靶點，針對它的單克隆抗體研發(fā)技術(shù)已經(jīng)成熟，技術(shù)也經(jīng)過多次迭代，開發(fā)難度較低。國內(nèi)企業(yè)選擇以 HER2 為靶點發(fā)開 ADC 藥物，主要考量是風(fēng)險 – 收益權(quán)衡。

而這次被吉利德看中的 Trodelvy，是第一款針對 Trop-2 為靶點的靶向藥物——它被稱為創(chuàng)新性靶點（Innovative Target）。

為什么 Immunomedics 可以賣到 210 億美元？這與靶點的價值直接相關(guān)。

國外專門研究藥物研發(fā)的機(jī)構(gòu) Tufts Center 曾經(jīng)給出了一組數(shù)據(jù)，展示了開發(fā)一款新藥的成本到底有多高。數(shù)據(jù)顯示，藥物開發(fā)周期從臨床前靶點篩選到最終上市，平均至少 13.5 年（不包括靶點確認(rèn)階段），其中臨床前要 5.5 年，臨床開發(fā)要 8 年。反映到資本成本上，開發(fā)一個新藥，平均耗資 13.95 億美元，如果將資本時間成本和機(jī)會成本折算進(jìn)去，這個數(shù)字為 25.58 億美元。

但國內(nèi)藥企開發(fā)新藥成本卻要低得多，平均僅在 3 億人民幣左右。舉例說明，恒瑞的吡咯替尼研發(fā)成本是 5.2 億元，PD-1（報產(chǎn)）是 1.55 億元，阿利沙坦酯也不到 3 億元。

為何國內(nèi)外新藥研發(fā)成本差距如此之大？原因就在于兩個字：風(fēng)險。國內(nèi)企業(yè)大都做的是 me-too 類藥物，失敗風(fēng)險較低。從 ADC 藥物均以 HER2 靶點開發(fā)可以看出這一點。

跟進(jìn)式開發(fā)并不等于只有好處（低投入），同質(zhì)化競爭會帶來新的問題：后開發(fā)者的收益難以保證。

這從側(cè)面說明了為何一個 Trop-2 靶點就能撐起 Immunomedics 公司的 210 億美元估值。作為第一個上市的 Trop-2 靶點靶向藥物，第一個吃螃蟹的人，公司承擔(dān)的風(fēng)險必然要折算到研發(fā)成本里；一旦成功，其收益也遠(yuǎn)非跟進(jìn)式研發(fā)成果可比。

高風(fēng)險，高收益，這是再簡單不過的常識；更重要的是，Trodelvy 三期臨床給出的初步數(shù)據(jù)樂觀，已經(jīng)足以折服吉利德。

僅僅是最近兩年，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)上市了 5 個 ADC 藥物。有觀察者認(rèn)為，這預(yù)示著生物制藥公司從過去十年的臨床試驗經(jīng)驗中摸索出了解決 ADC 復(fù)雜設(shè)計難題的策略；吉利德的重磅交易更是把 ADC 的研發(fā)熱度推向了高潮，這一重磅交易勢必激勵國內(nèi)外更多生物公司進(jìn)軍 ADC 戰(zhàn)場，靶向化療大門已經(jīng)開啟。

來源：麻省理工科技評論