抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）已經(jīng)成為國內(nèi)外抗體藥物研發(fā)的新熱門方向，國內(nèi)企業(yè)紛紛跟隨布局，已有二十余款產(chǎn)品進(jìn)入IND及臨床階段，抗體、連接子、毒素分子等方面的專利技術(shù)成為企業(yè)的核心競爭力。

一、魔法子彈：歷經(jīng)波折后迎來快速發(fā)展期

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞毒藥物通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的理論基礎(chǔ)可以追溯到1913年諾獎(jiǎng)得主Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”概念，將能殺死癌細(xì)胞的藥物安裝在特異性靶向癌細(xì)胞的載體上，就能實(shí)現(xiàn)定向殺死癌細(xì)胞，而不傷害人體正常細(xì)胞。1958年，Mathe首次將抗鼠白細(xì)胞免疫球蛋白與甲氨喋呤(MTX)偶聯(lián)用于白血病的治療，但當(dāng)時(shí)技術(shù)比較落后，到1983年，才出現(xiàn)首次成功的ADC臨床試驗(yàn)[1]。直到2000年，輝瑞研發(fā)的首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，不過由于被發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的致命性肝損傷，輝瑞于2010年年主動(dòng)撤市，受此影響，ADC藥物研究前景也受到質(zhì)疑。近年來隨著偶聯(lián)技術(shù)、小分子毒素及抗體修飾技術(shù)的進(jìn)步和突破，ADC領(lǐng)域迎來重大突破，2019年FDA批準(zhǔn)了3款A(yù)DC藥物上市，從銷售業(yè)績來看，較早上市的Adcetris及Kadcyla已突破10億美元關(guān)卡，躋身重磅炸彈行列，研究熱度迅速增長。

圖1：ADC藥物的發(fā)展歷程[2]

二、ADC四要素：抗體、連接子、毒素分子及偶聯(lián)方式

ADC藥物的靶向性來自抗體部分（antibody），毒性來自毒素分子（Payload），兩者通過連接子（Linker）相連接，連接子決定了藥物的穩(wěn)定性。ADC的作用機(jī)制分6步：（1）ADC與靶細(xì)胞上的抗原結(jié)合；（2）ADC-抗原復(fù)合物通過內(nèi)吞作用內(nèi)化；（3）ADC在溶酶體中降解；（4）細(xì)胞毒性載荷（藥物）釋放并發(fā)揮作用；（5）DNA和微管蛋白破壞；（6）靶細(xì)胞凋亡[3]。

因此，ADC技術(shù)的進(jìn)步與抗體、連接子、細(xì)胞毒素分子及偶聯(lián)方式的發(fā)展緊密相關(guān)。

圖2：ADC藥物的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制[3]

1.抗體部分

1.1 靶點(diǎn)選擇（Target)

ADC藥物目前主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域，因此要求抗原靶標(biāo)能夠在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而在正常組織中低表達(dá)或者不表達(dá)，或僅在特定組織類型中有表達(dá)。其次，目標(biāo)抗原應(yīng)該存在于細(xì)胞表面，以便循環(huán)的mAb可進(jìn)入。同時(shí)抗原靶標(biāo)應(yīng)具有一定的內(nèi)吞能力，觸發(fā)ADC-抗原復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。而腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)量通常有限，抗原-抗體復(fù)合物的內(nèi)化過程通常效率低下，所以，靶點(diǎn)的選擇具有一定挑戰(zhàn)性。

目前已上市的ADC藥物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5個(gè)靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2這3個(gè)靶點(diǎn)的適應(yīng)癥為實(shí)體瘤。在ADC藥物研發(fā)中用到了超過50種靶點(diǎn)，除了以上幾種已有上市產(chǎn)品外，針對(duì)CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC藥物也進(jìn)展較快或較為熱門[4]。

1.2抗體選擇（Target)

高特異性和高親和力是ADC藥物中抗體應(yīng)具有的主要特征。此外，抗體還應(yīng)具有低免疫原性、低交叉反應(yīng)性、適當(dāng)?shù)倪B接結(jié)合特性。目前所有的ADC抗體都是IgG分子，因其對(duì)靶點(diǎn)抗原的高親和力和在血液中有較長的半衰期。

人IgG1和IgG3具有相對(duì)強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）， IgG3 抗體因其鉸鏈較長且多態(tài)性較高，半衰期較短，使它不能成為ADC的理想選擇。人IgG4還具有抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP），但I(xiàn)gG4會(huì)發(fā)生Fab臂交換，可能形成新的雜合IgG4；IgG2 具有獨(dú)特的二硫鍵異構(gòu)結(jié)構(gòu)和更復(fù)雜的鉸鏈區(qū)；相比其它IgG分子，IgG1 的結(jié)合活性更好且更易于生產(chǎn)，多為ADC藥物開發(fā)的首選。

早期的ADC多使用鼠源或嵌合抗體，容易引起人抗鼠抗體反應(yīng)，目前ADC開發(fā)均采用人源化抗體或全人源化抗體。

2.毒素分子（Payload）

毒素分子是決定ADC的殺傷力的關(guān)鍵因素，除需具有極高的毒性外，還需具有足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性。

目前臨床使用的毒素藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為兩類：（1）微管抑制劑，代表性的為奧瑞他汀類衍生物auristatins (MMAE、MMAF、MMAD)，美登素及美登素類衍生物（DM1、DM4），通過與微管結(jié)合阻止微管的聚合從而阻滯細(xì)胞周期。（2）DNA損傷劑，以Calichemicin、duocarmycins、阿霉素類、卡奇霉素為代表，通過與DNA的小溝結(jié)合并促進(jìn) DNA 鏈烷基化，斷裂或交聯(lián)。

3.連接子（Linker）

連接子是ADC 有效遞送細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)，連接子必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞能夠快速釋放有效細(xì)胞毒藥物以殺死癌細(xì)胞。目前主要分為可裂解連接子和不可裂解連接子?？闪呀膺B接子包含腙鍵，二硫鍵和肽類接頭，主要是利用其在血液系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的環(huán)境差異，低pH（酸敏感），蛋白酶水解（蛋白酶敏感）和還原環(huán)境（谷胱甘肽敏感），在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被快速分解。不可裂解連接子依賴ADC抗體成分被胞質(zhì)和溶酶體蛋白酶完全降解，常見的有硫醚連接子。

4.偶聯(lián)方式（Conjugation）

偶聯(lián)方法主要分為非定點(diǎn)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。早期使用的是非定點(diǎn)偶聯(lián)法，主要由賴氨酸偶聯(lián)和半胱氨酸偶聯(lián),利用化學(xué)方法直接將藥物與抗體上氨基酸殘基進(jìn)行偶聯(lián)，不涉及抗體的改造或修飾，其偶聯(lián)的毒素分子個(gè)數(shù)和偶聯(lián)位點(diǎn)都不能確定，產(chǎn)生的ADC差異極大。目前常用的定點(diǎn)偶聯(lián)方式即通過基因工程位點(diǎn)進(jìn)行特異性偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)更均一的ADC，能在特定位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒素的連接。

三、ADC國內(nèi)企業(yè)競爭激烈：扎推HER2-ADC，差異化布局或成出路

國內(nèi)暫無國產(chǎn)ADC藥物獲批上市，榮昌生物的緯迪西妥單抗是國內(nèi)首個(gè)提交新藥上市申請(qǐng)的自主研發(fā)的ADC藥物，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，另有多家企業(yè)的ADC藥物正處于臨床或IND申請(qǐng)階段。

表1：國內(nèi)企業(yè)ADC藥物研發(fā)管線

資料來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫

在這25款臨床或上市申請(qǐng)的產(chǎn)品中，百奧泰研發(fā)的的注射用BAT8001、東曜藥業(yè)的注射用TAA013，浙江醫(yī)藥的ARX788均已進(jìn)入臨床III期，靶點(diǎn)都是HER2，針對(duì)的適應(yīng)癥都是乳腺癌，除EGFR—ADC進(jìn)入II期外，Trop2、EGFR、CD20、c-Met、間皮素最高進(jìn)展均為臨床I期。榮昌生物的 RC48 擁有豐富的在研適應(yīng)癥，除針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌已提交上市申請(qǐng)外，包括乳腺癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細(xì)胞肺癌都已推進(jìn)到臨床進(jìn)程中。

相比國外藥企豐富的靶點(diǎn)布局，國內(nèi)15款產(chǎn)品靶點(diǎn)為HER2，可見HER2已成為國內(nèi)藥企ADC的一個(gè)扎堆開發(fā)的靶點(diǎn)，競爭十分激烈；同國外適應(yīng)癥集中度類似，國內(nèi)ADC藥物開發(fā)聚焦在腫瘤領(lǐng)域，尤其是乳腺癌等實(shí)體瘤。

圖3：國內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)研發(fā)狀態(tài)分布及適應(yīng)癥分布

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫

四、國內(nèi)ADC優(yōu)勢技術(shù)：專利技術(shù)確保企業(yè)核心競爭力

ADC集大分子與小分子的特性于一身，其開發(fā)及分析要比單抗更復(fù)雜，單抗、連接子、小分子毒素、偶聯(lián)方式每一個(gè)都可以直接影響最終產(chǎn)品的安全性和功效。隨著研究的白熱化，ADC藥物還面臨激烈的市場和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的挑戰(zhàn)，抗體、連接子、毒素分子、偶聯(lián)方式等方面的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)將成為ADC研發(fā)企業(yè)的核心競爭力。

（1）榮昌生物：有RC48、RC88、RC108三款A(yù)DC藥物進(jìn)入IND或后期階段，其中RC48是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入上市申請(qǐng)的藥物，有望成為首個(gè)上市的國產(chǎn)ADC藥物。在研藥物涵蓋了HER2、間皮素、c-Met三種靶點(diǎn)，靶點(diǎn)的確定也基本決定了ADC藥物的適應(yīng)癥，其HER2-ADC覆蓋的胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細(xì)胞肺癌均在臨床進(jìn)程中，后續(xù)有望拓展間皮素針對(duì)的胰腺癌和卵巢癌以及c-Met針對(duì)的實(shí)體瘤等治療領(lǐng)域。值得一提的是，國際上針對(duì)HER-2靶點(diǎn)的ADC項(xiàng)目首選適應(yīng)癥一般是HER-2高表達(dá)的乳腺癌，如已上市兩款Her2-ADC，T-DM1和DS8201，而RC48將尿路上皮癌作為重點(diǎn)適應(yīng)癥。此外，榮昌生物申報(bào)了雙功能細(xì)胞毒素、連接子、抗體藥物綴合物制備等多項(xiàng)專利。

（2）美雅珂生物：有MRG001、MRG002、MRG003三款A(yù)DC藥物處于IND及臨床階段，其中注射用MRG003已處于臨床II期。涵蓋CD20、HER2、EGFR三種靶點(diǎn)，涉及結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等領(lǐng)域。美雅珂斥資1.25億美元購買了荷蘭一家生物技術(shù)公司Synaffix的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)GlycoConnect?以及高極性化的連接子技術(shù)HydraSpace?，以提升ADC的有效性和耐受性。

（3）百奧泰生物：其注射用BAT8001和注射用BAT8003分別處于臨床III期和臨床I期，分別針對(duì)乳腺癌和上皮癌。毒素分子和連接子選擇方面，BAT8003 由糖基化修飾的重組人源化抗 Trop2 單克隆抗體通過穩(wěn)定的硫醚鍵與 Batansine 進(jìn)行共價(jià)連接而成，毒素分子Batansine獲得多項(xiàng)美國、中國和其他國家專利授權(quán)。此外，BAT8003 采用的是不可剪切式連接子，保證了 ADC 在體內(nèi)循環(huán)的安全性，該連接子對(duì)酸、肽酶和組織蛋白酶均不敏感，不含二硫鍵，使 ADC 在血液循環(huán)中穩(wěn)定一旦進(jìn)入細(xì)胞即能釋放藥物。

（4）多禧生物：其注射用重組人源化抗Trop2 單抗-Tub196偶聯(lián)劑（DAC-002）及注射用重組人源化抗Her2單抗-Tub114偶聯(lián)劑（DAC-001）均處于臨床I期。多禧生物已獨(dú)立研發(fā)出近三十多個(gè)共軛體的小分子藥物，五十幾個(gè)新智能化鏈接體（包括定點(diǎn)定位鏈接技術(shù)），并申報(bào)了23個(gè)PCT（世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利），多個(gè)專利已在多國授權(quán)。

（5）科倫博泰：有兩款產(chǎn)品注射用A166和注射用SKB264均進(jìn)行了中美雙報(bào)。A166已進(jìn)行了臨床I期，擬用于HER2陽性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療。A166是全球首個(gè)通過賴氨酸定點(diǎn)定量偶聯(lián)、具有創(chuàng)新連接子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，注射用SKB264則通過新型偶聯(lián)方式實(shí)現(xiàn)高毒素負(fù)載，其偶聯(lián)方式和毒素小分子具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

五、小結(jié)及展望

由于技術(shù)發(fā)展受限，ADC行業(yè)發(fā)展前景一度受到質(zhì)疑，但隨著核心技術(shù)的更新迭代，近年來ADC藥物接連獲批，且在治療上顯示出的巨大優(yōu)勢，正日漸受到全球制藥公司的關(guān)注。我國ADC藥物研究起步晚，研發(fā)靶點(diǎn)較為單一，HER2-ADC競爭激烈，主要針對(duì)乳腺瘤，對(duì)于新進(jìn)入者而言，差異化的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥布局有望拓展市場，如可以拓展到國外比較成熟的CD33、CD19、CD79b、BCMA、Nectin-4等靶點(diǎn)及針對(duì)適應(yīng)癥。除了靶點(diǎn)和適應(yīng)癥創(chuàng)新外，也可以借鑒ADC國外的新型技術(shù)，如偶聯(lián)技術(shù)、新型細(xì)胞毒素、藥物負(fù)載提升等來增加企業(yè)產(chǎn)品的創(chuàng)新及優(yōu)化。ADC藥物與單抗一樣，有其平臺(tái)屬性，隨著靶點(diǎn)、毒素、偶聯(lián)等技術(shù)的提升，可以擴(kuò)展研發(fā)管線及疾病領(lǐng)域，有優(yōu)勢技術(shù)的企業(yè)在未來市場上更具競爭優(yōu)勢。

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來源：火石創(chuàng)造