Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑是一種很有前途的治療B細(xì)胞惡性腫瘤的藥物。從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到新藥批準(zhǔn)，大約花了20年時(shí)間。First-in-class的藥物伊布替尼為B細(xì)胞惡性腫瘤的無化療時(shí)代創(chuàng)造了可能。此外，在過去的10年里，大量具有抗癌潛力的BTK抑制劑的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始，最近3年中有超過70項(xiàng)試驗(yàn)宣布啟動(dòng)或更新，并有了更多的隨訪數(shù)據(jù)。

10月29日，發(fā)表于Leukemia雜志的一篇綜述，總結(jié)了BTK抑制劑臨床前發(fā)現(xiàn)和臨床開發(fā)的重要里程碑，以更好地了解其臨床和商業(yè)潛力。

來源：Leukemia

BTK由659個(gè)氨基酸和5個(gè)結(jié)構(gòu)域：Pleckstrin homology（PH）結(jié)構(gòu)域、Tec homology（TH）結(jié)構(gòu)域、SRC homology 3（SH3）結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域，以及從N端到C端的催化結(jié)構(gòu)域組成（圖1）。

圖1. BTK結(jié)構(gòu)（來源：Leukemia）

PH結(jié)構(gòu)域可與磷脂酰肌醇（如PIP3）結(jié)合，并向細(xì)胞膜募集蛋白質(zhì)。TH結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)鋅指基序，其對(duì)蛋白質(zhì)的最佳活性和穩(wěn)定性很重要。SH結(jié)構(gòu)域參與蛋白質(zhì)間相互作用，并與磷酸化酪氨酸酶和富含脯氨酸的區(qū)域結(jié)合。催化激酶結(jié)構(gòu)域Y551位點(diǎn)可被LYN原癌基因（LYN）或脾臟酪氨酸激酶（SYK）磷酸化，導(dǎo)致SH3結(jié)構(gòu)域Y233位置的自磷酸化。

BTK是一種連接BCR信號(hào)、Toll樣受體（TLR）信號(hào)和趨化因子受體信號(hào)的關(guān)鍵分子（圖2）。在抗原依賴性BCR信號(hào)中，BTK可被PI3K或SYK激活。PI3K產(chǎn)生一種激活下游通路的必需信使PIP3，其常與BTK的PH域結(jié)合，使SYK和LYN通過Y551位點(diǎn)的完全轉(zhuǎn)磷酸化激活BTK；在趨化因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，在骨髓和生發(fā)中心高度表達(dá)的CXCL12，通過BTK與CXCR4連接的異源三聚體G蛋白亞基直接相互作用，與CXCR4結(jié)合，誘導(dǎo)BTK活化；在抗原非依賴性TLR信號(hào)中，大多數(shù)TLR招募MYD88以對(duì)TLR配體細(xì)菌脂多糖產(chǎn)生應(yīng)答。BTK可直接與5種不同的分子相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗體分泌、類開關(guān)重組和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

圖2. BTK在BCR信號(hào)、TCR信號(hào)和趨化因子受體信號(hào)通路中的示意圖。BTK是調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖和存活的抗原依賴性BCR信號(hào)的重要組成部分。同時(shí)，BTK還參與抗原非依賴性Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和趨化因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)B細(xì)胞粘附、遷移和腫瘤微環(huán)境力。（來源：Leukemia）

鑒于BTK在調(diào)節(jié)B 細(xì)胞方面的關(guān)鍵作用，它自然成了自身免疫性疾病和B細(xì)胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

B細(xì)胞惡性腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），最常見的亞型有慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡型淋巴瘤（FL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）。

NHL是2009年至2018年中國大陸新藥臨床試驗(yàn)的第三大適應(yīng)癥。值得注意的是，B細(xì)胞惡性腫瘤是癌癥中臨床試驗(yàn)成功率最高的腫瘤之一。NHL、MM和CLL從I期試驗(yàn)到FDA批準(zhǔn)的成功概率分別為~8.5%、9.7%和7.3%，而實(shí)體瘤總體成功率為5.7%。因此，在過去的20年里，B淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的治療已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，并且極大地改善了患者的預(yù)后，尤其是對(duì)于虛弱的老年患者。

BTK抑制劑是治療NHL的新藥。由于BTK的結(jié)構(gòu)和功能在1993年得到了很好的定義，產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界進(jìn)行了大量的研究，以開發(fā)BTK抑制劑作為抗腫瘤藥或其他藥物（圖3）。

圖3. BTK抑制劑靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和臨床開發(fā)的關(guān)鍵里程碑。（來源：Leukemia）

伊布替尼是2013年被FDA批準(zhǔn)為突破性療法的首個(gè)有效的選擇性BTK抑制劑。它的批準(zhǔn)具有劃時(shí)代的意義。伊布替尼獲批前，毒性化療是CLL/SLL的主要選擇，它帶來了B細(xì)胞惡性腫瘤無化療治療的概念。隨后，第二代BTK抑制劑阿卡替尼和澤布替尼分別于2017年和2019年獲得批準(zhǔn)，以減少脫靶效應(yīng)。在過去的10年里，許多臨床前和臨床研究都在評(píng)估BTK抑制劑作為單一藥物或與其他標(biāo)準(zhǔn)化療、免疫治療或靶向藥物聯(lián)合治療各種癌癥的療效，以拓寬適應(yīng)癥和市場(chǎng)。

BTK抑制劑的發(fā)現(xiàn)歷史及特點(diǎn)

伊布替尼是BTK的first-in-class抑制劑。伊布替尼治療B細(xì)胞淋巴瘤的療效是由Honigberg L.A. 等人首次報(bào)道的。結(jié)果顯示，口服伊布替尼可在8只自發(fā)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤模型犬中誘發(fā)3只應(yīng)答。隨后，為了克服伊布替尼的脫靶副作用和耐藥性，一些選擇性第二代BTK抑制劑被開發(fā)出來。

阿卡替尼（ACP-196）是Acerta Pharma設(shè)計(jì)的第二代BTK抑制劑。與伊布替尼相似，Harrington B.K.等人選擇了犬B細(xì)胞NHL模型，以評(píng)估阿卡替尼的體內(nèi)外藥效學(xué)效應(yīng)。研究表明，阿卡替尼能顯著抑制BTK的激活，從而抑制犬B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系CLBL1的增殖。總體ORR為25%，20只犬的中位PFS為22.5天。

澤布替尼（BGB-3111）是BeiGene于2012年開發(fā)的下一代BTK抑制劑。它以構(gòu)效關(guān)系驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)策略為設(shè)計(jì)思路，合成的化合物31a具有較高的效力、選擇性、體外藥動(dòng)學(xué)特性，以及在OCI-LY10 DLBCL異種移植模型中的良好藥效學(xué)研究，被選為潛在的候選藥物。

這三種已獲批準(zhǔn)的BTK抑制劑相同點(diǎn)和不同點(diǎn)如表1所示：所有抑制劑都以不可逆共價(jià)方式與BTK的ATP結(jié)合口袋的半胱氨酸481位結(jié)合；根據(jù)生物化學(xué)結(jié)合動(dòng)力學(xué)，伊布替尼是最有效的BTK抑制劑，其次是澤布替尼和阿卡替尼；阿卡替尼的脫靶率最低，選擇性最高，其次是澤布替尼和伊布替尼。

表1. 伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼的特性與性質(zhì)比較。

在臨床應(yīng)用中，藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的差異可能會(huì)影響抑制劑的劑量、效率和不良事件。阿卡替尼的半衰期比每天給藥一次的伊布替尼短，每天兩次給藥的BTK占有率高于每天一次給藥（95.3% vs 87.6%），這意味著該藥需要每天兩次給藥。對(duì)于澤布替尼，持續(xù)的完全抑制作用（在淋巴結(jié)中超95%的BTK占有率）在160 mg 每天2次組比320 mg 每天一次組更為頻繁。因此，選擇160 mg每日兩次作為進(jìn)一步研究的推薦劑量。快速吸收和快速消除之間的平衡可以帶來快速靶向抑制，并降低脫靶問題或藥物相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。阿卡替尼較短的半衰期和選擇性特性使其能夠完全和持續(xù)地抑制BTK，而不會(huì)增加選擇性激酶抑制的毒性效應(yīng)。全靶向覆蓋可降低BTK酶突變引起的耐藥性，也可降低Richter轉(zhuǎn)化率。

綜上，盡管這三種抑制劑在體外有一些不同的表型，但這些差異是否能轉(zhuǎn)化為臨床益處，以及哪種BTK抑制劑是best-in-class藥物，仍有待于后續(xù)的頭對(duì)頭隨機(jī)臨床試驗(yàn)的觀察。

BTK抑制劑在血液惡性腫瘤中的最新臨床試驗(yàn)和隨訪結(jié)果

BTK抑制劑在MCL中的研究進(jìn)展

在原代MCL細(xì)胞系和組織中，一些激酶如SYK、PI3K、LYN和BTK高度過表達(dá)并與NF-κB活性相關(guān)，從而促進(jìn)MCL細(xì)胞的增殖。伊布替尼可降低活性，以及受損的CXCR4或CXCR5介導(dǎo)體外粘附和遷移。阻斷BCR信號(hào)是MCL的一種很有前景的方法。

表2-1. BTK抑制劑在MCL中的臨床研究進(jìn)展

臨床進(jìn)展方面，Advani等人報(bào)道了一項(xiàng)I期研究，伊布替尼誘導(dǎo)了9例難治或復(fù)發(fā)（R/R）MCL患者中的7例應(yīng)答，并確定560 mg為推薦的II期研究劑量。PCYC-1104研究表明，伊布替尼比現(xiàn)有的強(qiáng)化化療方案（如ESHAP、MINE、hyperCVAD和R-ICE）毒性更小，更有效?；谶@項(xiàng)研究，2013年，伊布替尼被FDA加速批準(zhǔn)用于治療R/R MCL。一項(xiàng)隨機(jī)RAY研究證實(shí)，在280 例R/R MCL患者中，伊布替尼優(yōu)于替西羅莫司。

在R/R MCL中，伊布替尼（66%）的ORR高于其他單藥無化療療法，如硼替佐米（33%）、來那度胺（28%）、替西羅莫司 (47%)、奧法妥木單抗 (8%)、奧妥珠單抗 (27%) 和艾德拉尼 (40%)，這為MCL的無化療治療時(shí)代創(chuàng)造了可能。

此外，一線治療后未達(dá)到完全緩解（CR）的MCL患者的死亡率和耐藥性顯著增加。在長期隨訪中，單劑伊布替尼在MCL中的CR率為20%，而使用伊布替尼獲得CR的患者的2年P(guān)FS和OS率分別為79%和92%。這一證據(jù)將鼓勵(lì)伊布替尼與其他治療方案相結(jié)合，以最大限度地提高CR率。

BTK抑制劑在CLL/SLL中的研究進(jìn)展

在CLL細(xì)胞中，LYN、SYK、PKCβ、BTK和PI3K的磷酸化和NFκB的激活可與微環(huán)境刺激相互作用，從而啟動(dòng)或維持CLL細(xì)胞的存活、增殖或遷移。關(guān)于CLL細(xì)胞與其微環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)相互作用，淋巴器官中的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出M2樣表型，以維持CLL細(xì)胞的存活和增殖，而伊布替尼可能會(huì)破壞這種相互作用。澤布替尼還通過改善T細(xì)胞衰竭和下調(diào)抑制細(xì)胞上的檢查點(diǎn)分子和B細(xì)胞上的粘附/歸巢受體，誘導(dǎo)免疫微環(huán)境發(fā)生有利變化。這些結(jié)果提示了BTK抑制劑對(duì)B細(xì)胞惡性微環(huán)境有重要影響。

表2-2. BTK抑制劑在CLL/SLL中的臨床研究進(jìn)展

臨床方面，PCYC-1102和PCYC-1112的聯(lián)合分析表明，接受伊布替尼作為一線治療的患者和那些沒有大腫瘤的患者在治療后出現(xiàn)CR的可能性更大，并且接受較少先前治療的R/R患者的PFS和OS中位數(shù)更長。Del 17p 或 TP53突變已被證實(shí)對(duì)經(jīng)典免疫化療敏感性差，導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)和生存期短。RESONATE-17試驗(yàn)和Ahn等人特別關(guān)注這一亞群，并證明伊布替尼在CLL/SLL中表現(xiàn)良好，不受治療歷史或基因組特征影響。

一線伊布替尼聯(lián)合用藥也被臨床醫(yī)生嘗試過。伊布替尼加磷酸氟達(dá)拉濱-環(huán)磷酰胺-利妥昔單抗（fludarabine-cyclophosphamide-rituximab，F(xiàn)CR）顯示96%的ORR和36%的CR或CRi。iLLUMINATE試驗(yàn)表明，無化療的伊布替尼–奧妥珠單抗方案的中位PFS明顯長于苯丁酸氮芥–奧妥珠單抗。2020年4月21日，F(xiàn)DA根據(jù)III期E1912試驗(yàn)批準(zhǔn)伊布替尼/ 利妥昔單抗（ibrutinib/rituximab , IR）用于治療naive CLL/SLL，該試驗(yàn)比較了IR與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)免疫療法FCR的療效。

BTK抑制劑在WM中的研究進(jìn)展

WM的特點(diǎn)是骨髓浸潤的淋巴漿細(xì)胞分泌高水平的單克隆免疫球蛋白M。在過去，抗CD20單抗利妥昔單抗單藥或聯(lián)合治療（如利妥昔單抗- 環(huán)磷酰胺 -地塞米松 、利妥昔單抗-苯達(dá)莫司汀或利妥昔單抗- 硼替佐米-地塞米松）常用于虛弱患者或有免疫并發(fā)癥的患者。然而，具有高基線IgM水平的患者容易遭受利妥昔單抗相關(guān)的IgM影響，并且患者不可避免地會(huì)對(duì)利妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性，因此迫切需要新的治療選擇。MYD88和CXCR4體細(xì)胞突變?cè)赪M發(fā)病機(jī)制中起重要作用。伊布替尼可消除MYD88 L265P–BTK的結(jié)合，降低NF-κB的活化，并誘導(dǎo)WM細(xì)胞凋亡。

表2-3. BTK抑制劑在WM中的臨床研究進(jìn)展

臨床方面，伊布替尼在WM治療中的臨床活性最初是在I期研究中觀察到的。通過與其他WM療法的間接比較（ORR為40%–80%，PFS中位數(shù)為8–20個(gè)月），伊布替尼在2015年被FDA加速批準(zhǔn)用于治療R/R WM患者治療。后來，INNOVATE研究表明，在未治療和R/R-WM患者中，伊布替尼/利妥昔單抗（IR）優(yōu)于安慰劑加利妥昔單抗。因此，F(xiàn)DA于2018年批準(zhǔn)伊布替尼作為WM治療的一線藥物。ASPEN III期試驗(yàn)直接比較了澤布替尼和伊布替尼，不幸的是，在主要終點(diǎn)沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

BTK抑制劑在DLBCL中的研究進(jìn)展

DLBCL是最常見的NHL，根據(jù)基因表達(dá)譜可分為3種類型：生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）型、活化B細(xì)胞（ABC）型和不可分亞型。ABC-DLBCL主要依賴于BCR信號(hào)來維持生存和增殖：約10%的病例顯示CARD11基因突變，導(dǎo)致NF-kB的下游激活；20%的病例在CD79A和CD79B的ITAM中有突變，導(dǎo)致SYK、BTK、PI3K和PKCβ的下游激酶激活；30%的病例有MYD88 L265P突變，直接激活NF-κB途徑。而GCB-DLBCL主要依賴于PI3K/AKT的激活而不是NF-κB的激活。這可能是伊布替尼在ABC-DLBCL中更敏感的原因。此外，臨床前研究還表明，伊布替尼可能通過作為ITK的抑制劑來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，ITK在T細(xì)胞增殖和分化中起著重要作用。

表2-4. BTK抑制劑在DLBCL中的臨床研究進(jìn)展

臨床方面，Wilson等人報(bào)道ABC-DLBCL患者的中位PFS較長；CD79B突變患者的ORR高于野生型；MYD88突變與野生型腫瘤之間無顯著性差異；在ABC-DLBCL中，CD79B和MYD88突變的腫瘤比CD79野生型和MYD88突變的腫瘤應(yīng)答更靈敏。PHOENIX試驗(yàn)表明，伊布替尼加利妥昔單抗- 環(huán)磷酰胺- 多柔比星- 長春新堿-潑尼松（rituximab–cyclophosphamide–doxorubicin–vincristine–prednisone, R-CHOP）與R-CHOP相比，在未經(jīng)治療的ABC-DLBCL中未達(dá)到其主要終點(diǎn)，且毒性增加需要注意?？傊?，單藥伊布替尼或聯(lián)合方案治療DLBCL的數(shù)據(jù)有限。鑒于附加毒性效應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合方案的效益比應(yīng)謹(jǐn)慎平衡。

BTK抑制劑在MZL、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）、FL、MM中的研究進(jìn)展

MZL是一種起源于后生發(fā)中心邊緣區(qū)B細(xì)胞的異質(zhì)性B細(xì)胞惡性腫瘤，常與慢性感染如丙型肝炎病毒和幽門螺桿菌有關(guān)。慢性感染可導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的BCR激活，導(dǎo)致B細(xì)胞異常存活和增殖；PCNSL是一種表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性淋巴瘤，其病理分型多為DLBCL。由于血腦屏障的存在，R/R PCNSL患者對(duì)大多數(shù)可用的治療反應(yīng)不佳?？紤]到PCNSL中MYD88和CD79B突變的激活，II期臨床試驗(yàn)顯示了良好的PFS益處；FL既有抗原依賴性又有獨(dú)立的BCR激活，腫瘤微環(huán)境可能參與FL的發(fā)生和發(fā)展，F(xiàn)L細(xì)胞與腫瘤免疫細(xì)胞的相互作用可能影響臨床病程和治療效果；MM是一種血漿細(xì)胞的惡性腫瘤，積聚在骨髓中，表現(xiàn)出低增殖率。MM細(xì)胞起源于不再在細(xì)胞表面表達(dá)BCR的漿細(xì)胞。這些血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進(jìn)展如下表所示。

表2-5. BTK抑制劑在MZL、PCNSL、FL、MM中的研究進(jìn)展

PD-1抗體聯(lián)合BTK抑制劑治療B細(xì)胞惡性腫瘤

由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)改變了一些惡性腫瘤的治療方法，臨床前研究報(bào)告了伊布替尼和免疫檢查點(diǎn)阻斷劑之間的協(xié)同抗腫瘤作用。伊布替尼和納武利尤單抗聯(lián)合治療B細(xì)胞惡性腫瘤具有可管理的安全性，但其臨床活性與先前研究中的單藥伊布替尼或納武利尤單抗相似。澤布替尼–替雷利珠單抗在GCB-DLBCL、ABC-DLBCL、Richter轉(zhuǎn)化、FL和PCNSL中的ORR分別為33.3%、40%、50%、35.7%和33%。

BTK抑制劑在實(shí)體癌中的應(yīng)用

在小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）模型中，除了對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的作用外，伊布替尼還導(dǎo)致血管系統(tǒng)崩潰、抗纖維化作用、T細(xì)胞恢復(fù)和腫瘤消退，并顯示出與標(biāo)準(zhǔn)療法吉西他濱的協(xié)同作用可以延長生存期。然而，RESOLVE試驗(yàn)顯示，在PDAC中，與安慰劑加紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) /吉西他濱相比，伊布替尼加紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) /吉西他濱不能改善PFS和OS（表3）。阿卡替尼–帕博利珠單抗治療鉑難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌或晚期胰腺癌的療效仍低于標(biāo)準(zhǔn)化療。

表3. BTK抑制劑在實(shí)體瘤中的臨床試驗(yàn)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤微環(huán)境中肥大細(xì)胞的募集被證明可以調(diào)節(jié)新生血管生成和宏觀腫瘤的擴(kuò)張，伊布替尼可以通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，來抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤消退。然而，在II期研究中沒有患者應(yīng)答。

臨床前數(shù)據(jù)還表明，PD-L1抗體和伊布替尼聯(lián)合應(yīng)用可抑制淋巴瘤、三陰性乳腺癌和結(jié)腸癌小鼠模型中的腫瘤生長，這很可能是由于IL2誘導(dǎo)T細(xì)胞激酶（ITK）對(duì)T細(xì)胞的抑制作用。在Ib/II期臨床研究中，伊布替尼與度伐利尤單抗聯(lián)用對(duì)晚期胰腺癌、乳腺癌或肺癌患者的抗腫瘤活性有限。

已獲批BTK抑制劑中的不良反應(yīng)

三種BTK抑制劑的不良事件發(fā)生頻率不同（圖4）。出血、感染、房顫、頭痛是臨床治療中最為關(guān)注的不良事件。在RESONATE和RESONATE-2的綜合分析中，伊布替尼相關(guān)的突發(fā)性不良事件是感染、出血和心房顫動(dòng)。隨著時(shí)間的推移，大多數(shù)不良事件的患病率呈下降趨勢(shì)；高血壓患病率增加，但發(fā)病率在一年后下降。阿卡替尼的感染和出血發(fā)生率相似，房顫發(fā)生率較低，但容易引起頭痛。澤布替尼顯示血液學(xué)不良事件的發(fā)生率較高，但皮疹、心房顫動(dòng)或出血的報(bào)告很少。在臨床實(shí)踐中，我們可以根據(jù)不同的毒性表現(xiàn)選擇不同的BTK抑制劑。阿卡替尼不推薦用于頭痛患者。伊布替尼不推薦用于心腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患者，澤布替尼可能是一個(gè)更好的選擇。BTK抑制劑與抗凝劑的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)極其謹(jǐn)慎。

圖4. 伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼的不良事件發(fā)生頻率。A）伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼任一級(jí)別不良事件的比較。B）伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼 3–5級(jí)不良事件的比較。（來源：Leukemia）

BTK抑制劑的耐藥性研究

雖然BTK抑制劑已被證明是幾種B細(xì)胞惡性腫瘤中最有效的藥物之一，但是已經(jīng)出現(xiàn)了原發(fā)和繼發(fā)耐藥的病例，并且通常導(dǎo)致預(yù)后不良。新出現(xiàn)的耐藥病例強(qiáng)調(diào)了臨床生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)BTK抑制劑敏感性或耐藥性的必要性。在使用伊布替尼進(jìn)展的CLL/SLL患者中，發(fā)現(xiàn)了BTK的伊布替尼結(jié)合域（BTK Cys481）、gatekeeper（BTK Thr474）和SH2（BTK Thr316）結(jié)構(gòu)域的突變。C481位點(diǎn)的半胱氨酸到絲氨酸突變?cè)试S下游信號(hào)（包括PLCγ2和CARD11）激活，從而繞過促進(jìn)遠(yuǎn)端BCR信號(hào)激活的不活躍BTK，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。

現(xiàn)有的三種BTK抑制劑都是針對(duì)C481位點(diǎn)的BTK，因此，當(dāng)耐藥性產(chǎn)生時(shí)，切換到另一種BTK抑制劑可能是無效的?？朔@得性耐藥的策略可能如下：開發(fā)不與Cys481相互作用的新一代非共價(jià)BTK抑制劑；將BTK抑制劑與PI3K、SYK或BCL-2抑制劑結(jié)合以抑制旁路信號(hào)的激活；用嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法等新療法治療；再活檢和測(cè)序以選擇其他合適的靶點(diǎn)治療。

BTK抑制劑的全球趨勢(shì)

從2005年到2019年，共有超80個(gè)新的BTK項(xiàng)目集中在癌癥、關(guān)節(jié)炎或其他領(lǐng)域，2013年之后項(xiàng)目急劇增加（圖5）。截至2020年6月，仍有20多種BTK抑制劑在癌癥領(lǐng)域開發(fā)，其中一半處于臨床開發(fā)階段。CLL/SLL、B細(xì)胞惡性腫瘤和MCL是BTK抑制劑臨床試驗(yàn)的前三大適應(yīng)癥。美國、中國和波蘭是臨床試驗(yàn)的前三個(gè)國家。盡管BTK抑制劑在DLBCL或?qū)嶓w瘤中的療效仍然很差，一些抑制劑仍在努力擴(kuò)大適應(yīng)癥。

圖5. BTK抑制劑的全球趨勢(shì)。A）BTK抑制劑在癌癥臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)癥分布；B）BTK抑制劑在2005–2019年間的情況；C） BTK抑制劑在癌癥臨床試驗(yàn)中的全球狀況。（來源：Leukemia）

總之，BTK是藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)重要靶點(diǎn)， 20多個(gè)同類產(chǎn)品競(jìng)爭激烈。BTK抑制劑的未來發(fā)展應(yīng)考慮分化產(chǎn)物，要么是發(fā)展適應(yīng)癥，要么是探索非尋常作用機(jī)制。提高血腦屏障的滲透能力或解決BTK耐藥可能會(huì)帶來突破。

小結(jié)

BTK抑制劑是一種很有前途的治療B細(xì)胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病的新型藥物。伊布替尼是first-in-class的BTK抑制劑，已在80多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其治療CLL/SLL、WM、R/R MCL、R/R MZL和R/R慢性移植物抗宿主病。第二代BTK抑制劑阿卡替尼已被FDA批準(zhǔn)用于CLL/SLL和R/R-MCL。澤布替尼則是首個(gè)被FDA授予快速通道、加速審批、突破性療法和優(yōu)先審評(píng)4項(xiàng)快速審評(píng)榮譽(yù)權(quán)的中國自主研發(fā)新藥，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于R/R-MCL。

雖然多個(gè)BTK抑制劑已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，但需要做的工作還有很多：1）拓寬BTK抑制劑的潛在應(yīng)用范圍，特別是對(duì)于臨床治療效果不理想的疾病；2）基于BTK抑制的持續(xù)治療可能已經(jīng)過時(shí)了，世界范圍內(nèi)越來越多的研究小組正在把時(shí)間限制的治療策略作為聯(lián)合策略，例如聯(lián)合Bcl-2抑制劑維奈克拉，但應(yīng)慎重、合理地確定聯(lián)合用藥策略；3）進(jìn)行頭對(duì)頭隨機(jī)臨床試驗(yàn)，直接比較不同BTK抑制劑在特定人群中的療效和安全性，特別是對(duì)老年人，但應(yīng)注意可能的累積和長期毒性；4）必須解決耐藥性問題，開發(fā)更多具有不同機(jī)制的新型藥物，或?qū)TK抑制劑與其他化療、抗體、靶向藥物或免疫治療協(xié)同結(jié)合，這將可能為B細(xì)胞淋巴瘤的治療開辟道路。

參考資料：

Tingyu Wen et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia (2020)

來源：醫(yī)藥魔方Pro