乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性重大公共衛(wèi)生健康問題之一，目前，全球乙肝病毒慢性感染者人數(shù)較多。HBV屬嗜肝DNA病毒科，在人體肝臟細(xì)胞核內(nèi)可形成cccDNA、整合入人體基因組等病毒DNA形式穩(wěn)定存在，這是HBV維持長期慢性感染的關(guān)鍵。因此，研究乙肝病毒與宿主基因組相互作用特征具有重要意義。

近期，中國科學(xué)院生物物理研究所研究員楊鵬遠(yuǎn)課題組與北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員季雄課題組合作，在Cell Discovery上，發(fā)表了題為3D landscape of Hepatitis B virus interactions with human chromatins的研究論文。該研究闡述了乙肝病毒cccDNA和整合形式的HBV DNA與宿主基因組相互作用的特征，為HBV感染及相關(guān)疾病治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

該研究采用3C-HTGTS（3C-high-throughput genome-wide sequencing）技術(shù)，研究人員在HBV感染HepG2-NTCP細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，HBV cccDNA與宿主基因組的相互作用傾向于富含H3K4me3、H3K9ac、H3K4me1和H3K27ac等組蛋白修飾的活躍增強(qiáng)子（Enhancer）及啟動子（Promoter）。在穩(wěn)定表達(dá)HBV的HepAD38細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，整合形式的HBV DNA能夠與宿主基因組DNA形成染色質(zhì)環(huán)（chromatin loop）結(jié)構(gòu)，且傾向于和宿主基因的啟動區(qū)域互作。

研究發(fā)現(xiàn)，HBV cccDNA與宿主基因組中富含H3K4me1區(qū)域相互作用，進(jìn)而通過染色質(zhì)免疫共沉淀（ChIP-qPCR），研究人員發(fā)現(xiàn)，HBV cccDNA上存在豐富的組蛋白H3K4me1修飾。當(dāng)敲低細(xì)胞內(nèi)的介導(dǎo)組蛋白H3K4me1發(fā)生的賴氨酸特異性甲基轉(zhuǎn)移酶2C/D（KMT2C/D）時，HBV RNA轉(zhuǎn)錄顯著下調(diào)，上清中分泌的HBV表面抗原（HBsAg）和E抗原（HBeAg）含量顯著降低。結(jié)果表明，HBV cccDNA可通過宿主甲基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)病毒的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。該研究拓展了學(xué)界關(guān)于HBV在人體細(xì)胞核中分布特征的認(rèn)知，為治療HBV感染及相關(guān)疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

該研究由生物物理所、北京大學(xué)和北京協(xié)和醫(yī)院多家單位合作完成，楊鵬遠(yuǎn)和季雄為論文的共同通訊作者，生物物理所博士生楊博和北大生命科學(xué)學(xué)院博士生李伯源為論文的共同第一作者。研究工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委和中科院的支持。

論文鏈接

乙肝病毒與宿主基因組相互作用景觀特征示意圖

來源：中科院