Glulisine 胰島素，別稱 Insulin Glulisine，商業(yè)名稱為 Apidra，是由 Sanofi-Aventis 公司開發(fā)的快速作用的合成胰島素，這種十分常見的藥物主要用于改善成人和糖尿病兒童的血糖控制。

據(jù)悉，這種藥品是用非病原的大腸埃希菌實(shí)驗(yàn)室毒株經(jīng)重組 DNA 技術(shù)合成。它與人胰島素結(jié)構(gòu)的不同之處在于，B3 位的天冬酰胺置換成賴氨酸，B29 位的賴氨酸置換成谷氨酸。它的作用與胰島素相同，主要是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。

Glulisine 胰島素靜脈給藥的降糖作用與正規(guī)人胰島素相當(dāng)，但皮下注射的方式會(huì)比正規(guī)人胰島素吸收迅速，起效也更快 —— 皮下注射生物利用度為 70%，1 型糖尿病患者皮下注射 0.15IU/kg，該藥品的達(dá)峰時(shí)間 (Tms)、峰濃度 (Cas) 和作用持續(xù)時(shí)間分別為 55min、82μIU/ml 和 98min，正規(guī)人胰島素為 82min、46μIU/ml 和 161min。

為什么 Glulisine 胰島素會(huì)出現(xiàn)上述效果，藥效能比胰島素發(fā)揮更快呢？

針對(duì)這一現(xiàn)象，諾丁漢大學(xué)、曼徹斯特大學(xué)和倫敦帝國(guó)學(xué)院的專家利用英國(guó)國(guó)家同步加速器這一科學(xué)設(shè)施 “鉆石光源” 進(jìn)行了一項(xiàng)研究，首次從分子水平給出了精確的解釋。

該項(xiàng)研究成果于 2021 年 1 月 18 日發(fā)表在《科學(xué)報(bào)告》（Scientific Reports）上，論文標(biāo)題為《用 x 射線晶體學(xué)和生物物理技術(shù)在分子水平上分析 Glulisine 胰島素》（Analysis of insulin glulisine at the molecular level by X-ray crystallography and biophysical techniques），基于這一研究發(fā)現(xiàn)，將可為糖尿病患者開發(fā)出更加優(yōu)化的胰島素，從而幫助顯著提高未來的治療效果。

圖 | 雙軸型 IGlu 二聚體 (綠色箭頭)，a 鏈為淺灰色，b 鏈為淺藍(lán)色，c 鏈為深灰色，d 鏈為紫色（來源：Scientific Reports）

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們旨在通過明確 Glulisine 的具體結(jié)構(gòu)，來進(jìn)一步揭示這種結(jié)構(gòu)如何影響其在生理上的作用方式，以及其在糖尿病管理中所發(fā)揮的基礎(chǔ)作用。

“我們的研究首次提供了臨床相關(guān)的合成胰島素 Glulisine 的新穎的結(jié)構(gòu)信息，此信息揭示了 Glulisine 的分離，并解釋了其與二聚體和單體的快速分離，從而明確了這種胰島素能夠快速起作用的原因。而且，這一新發(fā)現(xiàn)還將助于更好地了解 Glulisine 的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效行為，進(jìn)而可能有助于改進(jìn)其配方并減少這種藥物的副作用。” 諾丁漢大學(xué)應(yīng)用糖尿病健康系副教授兼讀者、這項(xiàng)研究的主要作者加里?亞當(dāng)斯（Gary Adams）博士表示。

為了進(jìn)行這項(xiàng)研究，研究小組創(chuàng)造了一個(gè)十分完美的 Glulisine 晶體。然后，研究人員應(yīng)用了多種方法，對(duì) Glulisine 的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了詳細(xì)的洞察。

皇家學(xué)院團(tuán)隊(duì)成員、聯(lián)合第一作者霍達(dá)亞?所羅門博士說道：” 通過在分子水平上對(duì)這種 Glulisine 晶體結(jié)構(gòu)與之前的胰島素晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Glulisine 當(dāng)中的谷氨酸（一種氨基酸）處于一個(gè)非常獨(dú)特的位置，是指向內(nèi)部而不是外部表面，這種現(xiàn)象并沒有在其他快速作用的類似藥物中發(fā)現(xiàn)。這樣一來，不僅減少了與相鄰分子的相互作用，而且還增加了對(duì)患者體內(nèi)的更活躍的二聚體形式的偏好，這些發(fā)現(xiàn)讓專家們更好地了解了 Glulisine 的行為?！?/p>

曼徹斯特大學(xué)化學(xué)名譽(yù)教授、論文作者之一約翰?海利威爾（John Helliwell）表示：” 一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)是，Glulisine 制劑被最終證明是一種快速吸收作用的無鋅胰島素類似物。根據(jù)胰島素結(jié)晶學(xué)，鋅是形成六聚體的關(guān)鍵。新的 Glulisine 晶體結(jié)構(gòu)則表明，鋅與天然胰島素的結(jié)合方式相同，由三種組氨酸結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)意味著微量的鋅離子存在于商業(yè)供應(yīng)的配方溶液中。因此，我們得以明確要進(jìn)一步 Glulisine，就是要去除鋅。”

粘合劑配方被記錄為無鋅胰島素模擬，用于快速吸收作用。胰島素晶體學(xué)表明鋅對(duì)六角體的形成至關(guān)重要。新的葡萄糖晶體結(jié)構(gòu)顯示鋅與原生胰島素中與三種組織氨基酸結(jié)合的方式相同。這一發(fā)現(xiàn)必須意味著鋅離子的痕跡存在于商業(yè)中，如提供，配方溶液。葡萄糖酸的進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)在很清楚，就是最終去除鋅。

來源：麻省理工科技評(píng)論