獻(xiàn)血量日益增長，但供不應(yīng)求。目前紅細(xì)胞和其他血液制品主要來源于志愿者外周血捐獻(xiàn)，供者不足、感染風(fēng)險(xiǎn)、稀有血型缺乏等仍是輸血難題。早期研究通過優(yōu)化體外誘導(dǎo)方法和培養(yǎng)體系將人CD34⁺造血干/祖細(xì)胞分化為成熟紅細(xì)胞。然而，由于造血干細(xì)胞及紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增能力有限，導(dǎo)致獲得的紅細(xì)胞數(shù)量不足，無法滿足臨床需求。體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞定向分化為紅細(xì)胞是解決上述問題的另一重要途徑，但近年來研究逐漸發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞分化來源的紅系祖細(xì)胞脫核效率較低，難以產(chǎn)生足夠的成熟紅細(xì)胞。因此，如何通過體外培養(yǎng)獲得大量功能性的紅細(xì)胞，是該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授程臨釗帶領(lǐng)的課題組與合作團(tuán)隊(duì)，在Molecular Therapy上發(fā)表了題為BMI1 enables extensive expansion of functional erythroblasts from human peripheral blood mononuclear cells的研究論文。該研究建立了從人外周血單個(gè)核細(xì)胞大量擴(kuò)增紅系祖細(xì)胞并高效誘導(dǎo)分化為成熟紅細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)體系，并利用小鼠輸血模型驗(yàn)證了該體系所產(chǎn)生紅細(xì)胞的功能。該工作首次發(fā)現(xiàn)外源表達(dá)BMI1基因可以促使紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增高達(dá)10¹²倍，同時(shí)保留了進(jìn)一步分化成熟生成功能性紅細(xì)胞的潛力，為解決紅細(xì)胞緊缺這一難題提供了新思路。

為了解決紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增能力有限這一問題，該研究從健康供者外周血單個(gè)核細(xì)胞富集CD235a⁺紅系祖細(xì)胞，通過對體外擴(kuò)增不同天數(shù)的細(xì)胞進(jìn)行詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)紅系祖細(xì)胞無法長時(shí)間維持自我更新的狀態(tài)，并迅速向終末分化，隨即發(fā)生凋亡。高通量測序結(jié)果顯示隨著紅系祖細(xì)胞體外培養(yǎng)的分化成熟，BMI1基因表達(dá)迅速下調(diào)，推測BMI1在紅系祖細(xì)胞體外擴(kuò)增與自我更新中起重要作用。研究組通過基因敲降和回補(bǔ)兩方面對BMI1的功能進(jìn)行了探索，結(jié)果證實(shí)BMI1對紅系祖細(xì)胞的體外擴(kuò)增和脫核成熟至關(guān)重要。研究還發(fā)現(xiàn)，外源過表達(dá)BMI1可以讓紅系祖細(xì)胞維持自我更新的能力，在培養(yǎng)體系中不斷擴(kuò)增，2個(gè)月可以擴(kuò)增高達(dá)10¹²（一萬億）倍。此外，研究組還研究了鐮刀型貧血癥患者來源的紅系祖細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)BMI1具有同樣的功效。大量擴(kuò)增后的紅系祖細(xì)胞仍保留了脫核成熟的潛能，效率高達(dá)50%（與未擴(kuò)增的原代祖細(xì)胞一致）。研究人員將誘導(dǎo)脫核后的成熟紅細(xì)胞通過尾靜脈注射進(jìn)入輸血模型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)來源的人紅細(xì)胞具有與正常外周血來源紅細(xì)胞一樣的體內(nèi)循環(huán)功能。該課題組證實(shí)體外擴(kuò)增的紅系祖細(xì)胞可被進(jìn)一步基因工程化修飾（過表達(dá)或敲除）來滿足更好更廣泛的精準(zhǔn)醫(yī)療。

該研究首次建立了人外周血來源的紅系祖細(xì)胞體外大量擴(kuò)增和高效脫核的培養(yǎng)體系，有望解決紅細(xì)胞緊缺的難題。程臨釗、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院教授陳彤和美國埃默里大學(xué)教授JohnR.Roback為論文的共同通訊作者，中國科大特任副研究員劉森泉、華山醫(yī)院醫(yī)生吳夢瑤為論文的共同第一作者。研究工作得到中國科大的資助。

論文鏈接

中國科大等在體外生產(chǎn)紅細(xì)胞研究中獲進(jìn)展

來源：中科院