這一期的《細胞》雜志發(fā)表一篇探討抗抑郁藥物作用機理的文章，作者發(fā)現受體激酶TRKA是介導這些藥物生物功能的主要靶點。一個與抑郁高度相關的中樞信號蛋白BDNF是TRKA的配體，二者的結合受中樞膽固醇的調控。TRKA需要在膜上二聚才能與BDNF結合，而二聚后會在兩個受體之間形成一個結合腔。很多已知抗抑郁藥物可以與這個結合腔結合，結合后增加膜上受體濃度、穩(wěn)定與BDNF結合構象、增加信號強度。如果這個機理正確那么可以作為發(fā)現、優(yōu)化抗抑郁藥的平臺。這些已知抗抑郁藥與TRKA結合能力都在微摩爾級，有很大改進空間。

藥源解析

這些傳統抗抑郁藥物通常認為是中樞5-HT的調控劑，所謂的5-HT失衡理論。但這個機理一直有人懷疑，雖然1991-2016年間有關中樞遞質的18個基因共有至少1200篇文章發(fā)表、最有名的5-羥色胺轉運蛋白SLC6A4更有有455篇文章發(fā)表，但2019年的一個人體基因學研究顯示這些基因的任何一種多態(tài)形式都與抑郁癥狀沒有顯著關聯。還有一個令人困惑的現象是雖然這些小分子配體與受體結合沒有任何能壘、但卻需要幾周才能見效，這篇文章作者認為這些藥物與真正靶點TRKA結合力較差是原因。這些藥物在中樞有蓄積，但需要一段時間才能蓄積到足以與TRKA結合的濃度。

但是這個研究也有人質疑，著名GPCR專家Bryan Roth認為這個結論經不起時間的檢驗。氯胺酮與TRKA的親和力與其它抗抑郁差不多，但氯胺酮起效很快。作者認為這是因為氯胺酮有NMDA受體活性，艾爾建的新型NMDA調控劑一天失敗三個臨床、倒是希望NMDA活性這么重要。抗抑郁藥物使用人群巨大，過量服用也時有發(fā)生、但并沒有高劑量縮短應答時間的報道。膽固醇雖然是個重要的中樞甾體，但與TRKA的結合需要極高濃度、也不大可能在生理狀態(tài)下發(fā)生。當然最近另一類主要抗抑郁新藥別孕烯醇酮類似物基本是膽固醇分子骨架，但是通過調控GABAA受體起效。

更核心的限制是這些研究都是在臨床前動物模型的框架下完成的，實驗動物是不是會抑郁還是個問題、現實畢竟不是動畫片。就算你變異了TRKA的某些氨基酸阻斷了抗抑郁藥物對動物行為的影響，也不能證明這與臨床療效有關。其實這些抗抑郁藥物如果按現代臨床試驗標準平均到底如何也不好說，因為抑郁臨床的安慰劑效應極大所以即使百憂解這樣的藥物與安慰劑的差別也是很小的。這些藥物開發(fā)的時候尚無clinicaltrials.gov這樣的登記處，很多沒有療效的試驗結果沒有發(fā)表、更增加了總體療效的偏差。事實上中樞藥物臨床選擇性發(fā)表可能是臨床試驗登記制的主要誘因。

當然作為旁觀者吹毛求疵非常容易，藥物發(fā)現本來就很難、中樞藥物發(fā)現更是難上加難。著名腫瘤動物模型專家Oliver Scott說過“It is fatally easy for the opponents of animal experiments to point gleefully to the errors of the past, but are they aware that scientific investigation is one of the most difficult activities open to us?”。這個研究使用了非常全面和現代生物技術梳理了抗抑郁藥物的一條完整信號通路，盡管不一定是最后答案但是也一個進步。我們以前對抗抑郁藥物機理的理解可能更是連邊都不沾，是不分場合堅持做俯臥撐被送到樓上的偶然事件，但是要想更系統地上下樓必須要知道電梯的存在。

來源： 美中藥源