多巴胺受體研究獲進(jìn)展

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　2月11日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)課題組聯(lián)合國(guó)內(nèi)外多家單位在Cell上，以長(zhǎng)文形式在線發(fā)表了題為Structural insights into the human D1 and D2 dopamine receptor signaling complexes的研究論文，解析了包括抗帕金森氏病藥物溴隱亭（bromocriptine）及阿撲嗎啡（apomorphine）在內(nèi)的多種激動(dòng)劑激活下，多巴胺受體D1R和D2R分別與下游G蛋白信號(hào)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，并結(jié)合大量功能實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，揭示了D1R和D2R配體結(jié)合口袋的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特性、潛在的受體激活機(jī)制、配體激動(dòng)劑選擇性識(shí)別并激活D1R和D2R的分子機(jī)制、D1R的G蛋白偏好性激活決定因素以及D1R和D2R在G蛋白選擇性差異上的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)等。在同期Cell上，四川大學(xué)教授邵振華團(tuán)隊(duì)等以“背靠背”形式發(fā)表了題為Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes的研究論文，報(bào)道了D1R與不同激動(dòng)劑配體以及D1R與變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)構(gòu)，揭示了D1R的激動(dòng)劑配體以及變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合特性以及潛在的變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制等。以上兩項(xiàng)研究成果在國(guó)際上首次分別報(bào)道了D1R的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)性地闡述了D1R的配體激動(dòng)劑結(jié)合特征，為以D1R和D2R為藥物靶點(diǎn)的選擇性激動(dòng)劑藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)性疾病提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。2月19日，這兩項(xiàng)研究成果在Cell以封面故事形式報(bào)道。

　　徐華強(qiáng)課題組長(zhǎng)期致力于GPCR及其信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)和功能研究，取得了系列成果。近年來(lái)，課題組與國(guó)內(nèi)外科研團(tuán)隊(duì)合作，探究了GPCR領(lǐng)域的諸多科學(xué)問(wèn)題，解析國(guó)際首個(gè)GPCR與阻遏蛋白信號(hào)復(fù)合物Rhodopsin-visual arrestin的晶體結(jié)構(gòu)（Yanyong. Kang, et al. 2015. Nature）、首個(gè)Gi偶聯(lián)的GPCR-G蛋白信號(hào)復(fù)合物Rhodopsin-Gi（Yanyong. Kang, et al. 2018. Nature）、首個(gè)非視覺(jué)阻遏蛋白（Arrestin2）與神經(jīng)降壓素受體（NTSR1）復(fù)合物（Wangchao. Yin, et al. 2019. Cell Research）等。

　　課題組相繼合作完成了重大疾病相關(guān)系列GPCR與G蛋白復(fù)合體的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)及其藥理活性研究工作，包括1型人源甲狀旁腺激素受體（PTH1R）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體（CRFRs）、大麻素受體2（CB2）、甲酰肽受體2（FPR2）以及黏附因子受體（GPR97）等。這些研究成果促進(jìn)了更深入地理解和認(rèn)識(shí)GPCR信號(hào)通路，并為針對(duì)GPCR的相關(guān)藥物合理設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)，推進(jìn)了基于GPCR的靶向新藥發(fā)現(xiàn)。

　　關(guān)于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體的研究工作，徐華強(qiáng)課題組開(kāi)展了研究。2013年，課題組聯(lián)合多家單位在Science上以長(zhǎng)文形式發(fā)表了兩篇“背靠背”論文，介紹了關(guān)于五羥色胺受體家族5HT1B和5HT2B的研究成果。關(guān)于多巴胺受體家族的研究，課題組于近期在Molecular Cell上發(fā)表了D3R的研究成果。

　　此次對(duì)于D1R和D2R的研究是徐華強(qiáng)課題組合作在多巴胺能系統(tǒng)方向進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能系列研究的又一研究進(jìn)展，進(jìn)一步完善了學(xué)界對(duì)于多巴胺受體家族的認(rèn)識(shí)，該工作也是在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)構(gòu)藥理研究領(lǐng)域的又一重要進(jìn)展。

　　論文鏈接：1、2