近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心研究員袁曙光課題組與德國馬克斯·普朗克生物物理學(xué)研究所合作，利用真實(shí)細(xì)胞膜冷凍電鏡技術(shù)，解析了血清素受體5-HT₃離子通道的高分辨率三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并通過生物計(jì)算系統(tǒng)闡述其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子原理。相關(guān)研究成果以Asymmetric opening of the homopentameric 5-HT_3A serotonin receptor in lipid bilayers為題，發(fā)表在Nature Communications上。

該研究首次證明傳統(tǒng)的人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的冷凍結(jié)構(gòu)與真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)差異很大（主鏈RMSD高達(dá)33埃），與傳統(tǒng)認(rèn)為的在人造細(xì)胞膜或沉淀劑的環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與其生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)相同的觀點(diǎn)不同。此外，通過全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑可正常激活真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)，而不能激活在人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)。這進(jìn)一步佐證了人造細(xì)胞膜或沉淀劑環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與真實(shí)生理狀態(tài)差異很大，不一定具有生理活性。

血清素受體（或稱5-羥色胺受體）是在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的一組G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）和配體門控離子通道（LGIC），位于動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞和其他類型細(xì)胞的細(xì)胞膜，并介導(dǎo)血清素作為內(nèi)源性配體和廣泛范圍的藥物和致幻藥物的作用。血清素受體可分為七個(gè)亞科5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆、5-HT₇。其中，5-HT₃與抑郁癥、嘔吐、止疼等疾病密切相關(guān)，是新藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

該研究首次在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出5-HT3受體的三維精細(xì)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（PDB：6Y5A）。其主鏈的RMSD與人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)差異高達(dá)33埃；離子通道半徑差異高達(dá)5埃。通過生理狀態(tài)環(huán)境下的全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，在人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)與激動(dòng)劑結(jié)合后，不能激活5-HT₃受體形成連續(xù)水分子通路，不能激活5-HT₃受體行使生理功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。而團(tuán)隊(duì)在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)在相同條件下可正常激活5-HT₃離子通道并行使正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

目前，較多膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)均在人造細(xì)胞膜和沉淀劑的環(huán)境下所解析。該研究在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出重要膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)，為基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)提供了可靠的理論基礎(chǔ)，減少了新藥研發(fā)的試錯(cuò)成本。袁曙光、德國馬普生物物理所研究員Mikhail Kudryashev為論文的共同通訊作者，德國馬普生物物理所博士張盈怡、博士Patricia M. Dijkman為論文的共同第一作者。深圳先進(jìn)院博士后鄒榮峰、教授Horst Vogel參與了該研究。

論文鏈接

真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)與人造細(xì)胞膜環(huán)境下5-HT₃受體結(jié)構(gòu)與功能的差異

來源： 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院