在現(xiàn)今臨床試驗中，總生存時間（OS）是公認的衡量新藥或新療法臨床獲益的金標準。然而，選用總生存時間作為主要研究終點往往需要較長的隨訪時間，進而增加試驗周期及人力成本。因此，現(xiàn)實中許多臨床試驗嘗試使用能預(yù)測總生存時間獲益的指標作為替代研究終點。在傳統(tǒng)的化療及靶向治療試驗中，無進展生存期（PFS）往往與總生存時間獲益存在較強相關(guān)性，是較好的替代終點；然而，在新興的免疫檢查點抑制劑（ICI）臨床試驗中，越來越多的證據(jù)顯示無進展生存期未能很好地預(yù)測總生存時間獲益，這為免疫檢查點抑制劑試驗的設(shè)計帶來巨大的挑戰(zhàn)。針對此困境，由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊、同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進教授團隊、國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）楊志敏部長團隊、以及來自上海交通大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)的統(tǒng)計專家組成的多學(xué)科團隊，依托中腫人工智能與數(shù)據(jù)科學(xué)實驗室開展科研攻關(guān)，成功開發(fā)了適用于免疫檢查點抑制劑臨床試驗的替代終點——改良無進展生存期（mPFS）。該研究成果于2021年4月1日在線發(fā)表于癌癥免疫治療協(xié)會（SITC）會刊 Journal for Immunotherapy of Cancer（原文鏈接點擊下方閱讀原文）。徐瑞華教授為該論文的最后通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心王梓賢博士、吳灝祥博士、林武豪博士，以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的謝麗統(tǒng)計師為共同第一作者。考慮到免疫檢查點抑制劑存在延遲起效的特點，研究團隊推斷，免疫檢查點抑制劑試驗中無進展生存期與總生存時間效應(yīng)相關(guān)性欠佳，可能原因是很多早期疾病進展（PD）事件并不會導(dǎo)致早期死亡事件，這也與臨床上觀察到許多接受了免疫檢查點抑制劑治療的患者無進展生存期較短而總生存時間較長的現(xiàn)象相符。據(jù)此，研究團隊提出了大膽的設(shè)想：可否做個減法，通過將某個時間節(jié)點之前出現(xiàn)的早期早期疾病進展事件剔除，改良無進展生存期的定義，進而提高無進展生存期與總生存時間效應(yīng)的一致性？為了驗證該設(shè)想，研究團隊匯總分析了2000—2020年間發(fā)表的57個免疫檢查點抑制劑試驗（合計近30,000例晚期實體瘤患者）的療效數(shù)據(jù)，并自主開發(fā)了一套基于蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation）來評估替代終點可靠性的算法。藉此，研究團隊提出了一個創(chuàng)新的替代研究終點——改良無進展生存期：與傳統(tǒng)無進展生存期相比，改良無進展生存期剔除了3個月內(nèi)的早期疾病進展事件，即對于3個月內(nèi)出現(xiàn)早期疾病進展的受試者，該早期疾病進展將不被計入事件（但不影響臨床決策），該受試者將被繼續(xù)隨訪至其死亡或刪失，其改良無進展生存期等于從隨機化開始至死亡或末次隨訪的時間。傳統(tǒng)無進展生存期及改良無進展生存期的定義模擬分析結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)無進展生存期相比，改良無進展生存期事件數(shù)無明顯減少（仍遠大于總生存時間事件數(shù)），且改良無進展生存期與總生存時間效應(yīng)的相關(guān)性顯著提升。并且，改良無進展生存期此優(yōu)勢在不同的瘤種、治療方案的亞組中均存在。此外，研究團隊進一步利用兩項免疫檢查點抑制劑試驗的真實個體療效數(shù)據(jù)進行了驗證：在這兩個試驗中，免疫檢查點抑制劑組相較對照組均取得了顯著的總生存時間獲益，但無進展生存期卻未能顯示該臨床獲益；而當(dāng)使用改良無進展生存期作為終點時，則可以很好捕捉到免疫檢查點抑制劑組的生存獲益。利用免疫檢查點抑制劑試驗（POPLAR和OAK）的真實療效數(shù)據(jù)驗證改良無進展生存期的作用由此，本研究創(chuàng)新性地提出了改良無進展生存期的概念，并闡明其作為免疫檢查點抑制劑試驗的替代終點優(yōu)于傳統(tǒng)無進展生存期，打破了免疫檢查點抑制劑試驗中傳統(tǒng)無進展生存期未能準確反映總生存時間獲益的困境。在未來的免疫檢查點抑制劑試驗中，以改良無進展生存期作為替代終點將有利于縮短試驗周期，節(jié)約人力成本，更為重要的是，推動有效的免疫檢查點抑制劑藥物和療法更快獲批進入臨床使用，造福于患者。未來，這支由臨床研究者、統(tǒng)計專家、CDE藥審專家組成的多學(xué)科團隊將繼續(xù)集智同行，致力于臨床試驗設(shè)計的創(chuàng)新及優(yōu)化，推動中國特色的高效循證評價體系及藥物審批體系的建設(shè)，使更多的腫瘤患者更早、更好地受益于臨床研究成果。
