在現(xiàn)今臨床試驗(yàn)中，總生存時(shí)間（OS）是公認(rèn)的衡量新藥或新療法臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，選用總生存時(shí)間作為主要研究終點(diǎn)往往需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，進(jìn)而增加試驗(yàn)周期及人力成本。因此，現(xiàn)實(shí)中許多臨床試驗(yàn)嘗試使用能預(yù)測(cè)總生存時(shí)間獲益的指標(biāo)作為替代研究終點(diǎn)。在傳統(tǒng)的化療及靶向治療試驗(yàn)中，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）往往與總生存時(shí)間獲益存在較強(qiáng)相關(guān)性，是較好的替代終點(diǎn)；然而，在新興的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）臨床試驗(yàn)中，越來(lái)越多的證據(jù)顯示無(wú)進(jìn)展生存期未能很好地預(yù)測(cè)總生存時(shí)間獲益，這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)的設(shè)計(jì)帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。針對(duì)此困境，由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)、國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）楊志敏部長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)、以及來(lái)自上海交通大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)的統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，依托中腫人工智能與數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展科研攻關(guān)，成功開(kāi)發(fā)了適用于免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)——改良無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）。該研究成果于2021年4月1日在線發(fā)表于癌癥免疫治療協(xié)會(huì)（SITC）會(huì)刊 Journal for Immunotherapy of Cancer（原文鏈接點(diǎn)擊下方閱讀原文）。徐瑞華教授為該論文的最后通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心王梓賢博士、吳灝祥博士、林武豪博士，以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的謝麗統(tǒng)計(jì)師為共同第一作者。考慮到免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在延遲起效的特點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)推斷，免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)中無(wú)進(jìn)展生存期與總生存時(shí)間效應(yīng)相關(guān)性欠佳，可能原因是很多早期疾病進(jìn)展（PD）事件并不會(huì)導(dǎo)致早期死亡事件，這也與臨床上觀察到許多接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期較短而總生存時(shí)間較長(zhǎng)的現(xiàn)象相符。據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)提出了大膽的設(shè)想：可否做個(gè)減法，通過(guò)將某個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)之前出現(xiàn)的早期早期疾病進(jìn)展事件剔除，改良無(wú)進(jìn)展生存期的定義，進(jìn)而提高無(wú)進(jìn)展生存期與總生存時(shí)間效應(yīng)的一致性？為了驗(yàn)證該設(shè)想，研究團(tuán)隊(duì)匯總分析了2000—2020年間發(fā)表的57個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)（合計(jì)近30,000例晚期實(shí)體瘤患者）的療效數(shù)據(jù)，并自主開(kāi)發(fā)了一套基于蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation）來(lái)評(píng)估替代終點(diǎn)可靠性的算法。藉此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)創(chuàng)新的替代研究終點(diǎn)——改良無(wú)進(jìn)展生存期：與傳統(tǒng)無(wú)進(jìn)展生存期相比，改良無(wú)進(jìn)展生存期剔除了3個(gè)月內(nèi)的早期疾病進(jìn)展事件，即對(duì)于3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)早期疾病進(jìn)展的受試者，該早期疾病進(jìn)展將不被計(jì)入事件（但不影響臨床決策），該受試者將被繼續(xù)隨訪至其死亡或刪失，其改良無(wú)進(jìn)展生存期等于從隨機(jī)化開(kāi)始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。傳統(tǒng)無(wú)進(jìn)展生存期及改良無(wú)進(jìn)展生存期的定義模擬分析結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)無(wú)進(jìn)展生存期相比，改良無(wú)進(jìn)展生存期事件數(shù)無(wú)明顯減少（仍遠(yuǎn)大于總生存時(shí)間事件數(shù)），且改良無(wú)進(jìn)展生存期與總生存時(shí)間效應(yīng)的相關(guān)性顯著提升。并且，改良無(wú)進(jìn)展生存期此優(yōu)勢(shì)在不同的瘤種、治療方案的亞組中均存在。此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用兩項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)的真實(shí)個(gè)體療效數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證：在這兩個(gè)試驗(yàn)中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑組相較對(duì)照組均取得了顯著的總生存時(shí)間獲益，但無(wú)進(jìn)展生存期卻未能顯示該臨床獲益；而當(dāng)使用改良無(wú)進(jìn)展生存期作為終點(diǎn)時(shí)，則可以很好捕捉到免疫檢查點(diǎn)抑制劑組的生存獲益。利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)（POPLAR和OAK）的真實(shí)療效數(shù)據(jù)驗(yàn)證改良無(wú)進(jìn)展生存期的作用由此，本研究創(chuàng)新性地提出了改良無(wú)進(jìn)展生存期的概念，并闡明其作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)的替代終點(diǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)無(wú)進(jìn)展生存期，打破了免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)中傳統(tǒng)無(wú)進(jìn)展生存期未能準(zhǔn)確反映總生存時(shí)間獲益的困境。在未來(lái)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑試驗(yàn)中，以改良無(wú)進(jìn)展生存期作為替代終點(diǎn)將有利于縮短試驗(yàn)周期，節(jié)約人力成本，更為重要的是，推動(dòng)有效的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物和療法更快獲批進(jìn)入臨床使用，造福于患者。未來(lái)，這支由臨床研究者、統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家、CDE藥審專(zhuān)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)集智同行，致力于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新及優(yōu)化，推動(dòng)中國(guó)特色的高效循證評(píng)價(jià)體系及藥物審批體系的建設(shè)，使更多的腫瘤患者更早、更好地受益于臨床研究成果。
來(lái)源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號(hào)
