近日，美國著名出版集團Cell Press旗下權(quán)威期刊Trends in Cell Biology在線全文發(fā)表了北京大學第三醫(yī)院李子健課題組題為“Internalized Activation of Membrane Receptors: From Phenomenon to Theory”的文章。

細胞膜受體參與幾乎所有生命活動，其功能異常是導致包括心血管疾病、腫瘤、代謝性疾病和神經(jīng)變性疾病等重大疾病的主要機制。因此，受體是最重要的藥物靶點，超過50%的藥物以受體為作用靶點。經(jīng)典理論認為膜受體內(nèi)吞是導致體脫敏并終止信號傳導。本文結(jié)合李子健團隊在受體激活機制的長期研究積累和國際同行的前沿研究，提出膜受體“內(nèi)吞激活”新概念和理論。這一新概念和理論不僅突破了膜受體內(nèi)吞介導信號減敏的傳統(tǒng)觀點，還為膜受體信號轉(zhuǎn)導提供了重要意義：1）內(nèi)吞激活理論詮釋了同一個膜受體能夠通過自身時空變化激活多個具有不同時空屬性的信號。2）內(nèi)吞激活發(fā)生在封閉的內(nèi)吞囊泡中，顯著提高了配體-受體結(jié)合的效率，保證了高效的信號轉(zhuǎn)導。3）內(nèi)吞激活信號方式維持信號更持久。4）內(nèi)吞激活為受體信號傳遞提供了一個“快速綠色通道”來完成信號傳遞。

李子健課題組于2018年應邀在Cell子刊Trends in Pharmacological Sciences【W(wǎng)enjing Wang， YunhuiQiao，Zijian Li. New Insights into modes of GPCR activation. Trends in Pharmacological Sciences. 2018；39（4）：367-386.】發(fā)表文章，總結(jié)提煉了5種主要新型激活模式，包括“細胞內(nèi)激活”“偏向激活”“聚化激活”“轉(zhuǎn)位激活”和“雙相激活”。本文提出“內(nèi)吞激活”的新概念，進一步豐富了受體理論，將為受體激活、信號轉(zhuǎn)導和疾病理論提供嶄新而獨特的觀點，對于開發(fā)靶向受體的功能選擇性藥物提供了全新策略。

“內(nèi)吞激活”的意義：(a)信號時空變化；(b)高效信號轉(zhuǎn)導；(c)新型信號維持方式；(d)快速信號傳遞方式

“內(nèi)吞激活”與疾?。菏荏w內(nèi)吞激活與病理：(a)內(nèi)吞激活相關(guān)疾??；(b)內(nèi)吞激活詮釋受體兩面性。受體內(nèi)吞激活與藥理：(c)細胞內(nèi)受體偏向藥物策略；(d)受體位置偏向藥物策略；(e)受體命運偏向藥物策略

北京大學第三醫(yī)院王文景博士為本文章的第一作者，博士生邊經(jīng)緯為第二作者，李子健教授/研究員為通訊作者。該成果得到了國家自然科學基金重大研究計劃集成項目（91939301）和國家自然科學基金重點國際合作與交流項目（81820108031）的資助。

來源：北京大學