微納米尺度器械進(jìn)入人體，在血液中游動(dòng)并最終達(dá)到病灶治愈人體疾病的場景在一些電影場景中呈現(xiàn)。隨著微納米科學(xué)發(fā)展，在越來越多的研究成果中，這一場景的應(yīng)用得到了科研化的實(shí)現(xiàn)。游動(dòng)微納機(jī)器人承載治療和診斷藥物或?qū)⒊蔀楝F(xiàn)實(shí)。

日前，絡(luò)繹學(xué)術(shù) Online 第 13 期，我們邀請(qǐng)到了哈爾濱工業(yè)大學(xué)教授吳志光教授為大家講述免疫細(xì)胞游動(dòng)機(jī)器人的主動(dòng)藥物遞送技術(shù)。以下為內(nèi)容回顧。

膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤（Glioma）是來源于神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的腫瘤的統(tǒng)稱，是顱內(nèi)（大腦內(nèi)部，顱骨以內(nèi)）最常見的惡性腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的 40 % – 50 % 。根據(jù)細(xì)胞種類不同可將膠質(zhì)瘤分為星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤等多種類型。目前膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是最難有效治療的癌癥之一，在全球范圍內(nèi)，中國的發(fā)病及死亡人數(shù)雙雙第一，膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為 5-8人 / 10 萬，年死亡人數(shù)達(dá) 3 萬。不同類型的膠質(zhì)瘤治療及預(yù)后也各不相同，治療方法多根據(jù)患者實(shí)際情況采用手術(shù)、放療及化療等手段。但膠質(zhì)瘤預(yù)后仍較差，間變性膠質(zhì)瘤和 GBM 的 5 年生存率分別為 29.7％ 和 5.5％。

腦膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)主要包括為顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)功能及認(rèn)知功能障礙和癲癇發(fā)作。腦膠質(zhì)瘤確診需要通過腫瘤切除或活檢獲取標(biāo)本，進(jìn)行組織和分子病理學(xué)檢查，確定病理分級(jí)和分子亞型。目前主要的分子病理標(biāo)記物包括：異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變、染色體 1p/19q 聯(lián)合缺失狀態(tài)（co-deletion）、O6- 甲基鳥嘌呤 -DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動(dòng)子區(qū)甲基化、 α 地中海貧血伴智力低下綜合征 X 連鎖基因（ATRX）突變、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變、人組蛋白 H3.3（H3F3A）K27M 突變、BRAF 基因突變、 PTPRZ1-MET 基因融合、 miR-181d 、室管膜瘤 RELA 基因融合等。這些分子標(biāo)志物對(duì)腦膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義。

膠質(zhì)瘤是較難治愈的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)膠質(zhì)瘤是惡性的。腫瘤長在腦組織內(nèi)，并且呈浸潤生長。形狀上呈現(xiàn)出不規(guī)則、邊界不清楚的特征。臨床治療上往往因?yàn)橐紤]對(duì)患者的神經(jīng)和腦組織功能盡最大程度的保護(hù)，減少神經(jīng)功能缺損。較小的切口難以提供充分的暴露和操作空間，因此在必要時(shí)切口需延長 2 – 3 cm 以減少術(shù)后造成癱瘓、失明等后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。如果未將腫瘤切除干凈，則容易因存有殘留進(jìn)而引起復(fù)發(fā)。且膠質(zhì)瘤的惡性程度很高、其生長速度快，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，極易危及生命。因此精準(zhǔn)治療將是膠質(zhì)瘤治療最新和有希望的方向之一。

游動(dòng)微納機(jī)器人

游動(dòng)微納機(jī)器人是指能夠?qū)⒅車h(huán)境中的化學(xué)能或光、電、磁等能量轉(zhuǎn)化為自身機(jī)械運(yùn)動(dòng)的納米系統(tǒng)，亦稱納米機(jī)器、納米馬達(dá)。在體積上，游動(dòng)微納機(jī)器人的大小與微生物相當(dāng)，因此在進(jìn)入人體實(shí)施靶向治療、進(jìn)行無創(chuàng)手術(shù)提高手術(shù)精確度方面都頗有優(yōu)勢。微納機(jī)器人在生命科學(xué)、微納制造和軍事等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。

圖 | 仿生設(shè)計(jì)下與可控組裝技術(shù)構(gòu)筑微納米機(jī)器人，來源：吳志光，絡(luò)繹知圖整理

自動(dòng)躲避固定障礙、復(fù)雜環(huán)境中自主導(dǎo)航和自動(dòng)躲避移動(dòng)障礙是微納機(jī)器人實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療上的重要特性。受自然界中鞭毛微生物的啟發(fā)，微螺旋被認(rèn)為是在低雷諾數(shù)的流體環(huán)境中運(yùn)輸?shù)睦硐肽Ｐ汀６趯?shí)際研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)如何提高具有可控幾何形狀的微螺旋的游動(dòng)和裝載能力仍然具有挑戰(zhàn)性。

當(dāng)一個(gè)粒子處于微納級(jí)別的尺寸的時(shí)候，其雷諾數(shù)是很低的。因此，有“水在納米尺度是非常粘的”這一說法。雷諾數(shù)（Reynolds number）是一種可用來表征流體流動(dòng)情況的無量綱數(shù)。當(dāng)一個(gè)粒子處于微納米尺寸的時(shí)候，其雷諾數(shù)將特別低，約為 10-4-10-2。1883 年，英國人雷諾 (O.Reynolds) 基于對(duì)流體在圓管內(nèi)的流動(dòng)的觀察首先指出，流體的流動(dòng)形態(tài)除了與流速 (ω) 有關(guān)外，還與管徑 (d)、流體的粘度 (μ)、流體的密度 (ρ) 這 3 個(gè)因素有關(guān)。Re=ρvL / μ，ρ、μ 為流體密度和動(dòng)力粘性系數(shù)，v、L 為流場的特征速度和特征長度。雷諾數(shù)物理上表示慣性力和粘性力量級(jí)的比。

仿生設(shè)計(jì)方向明確為可控組裝技術(shù)構(gòu)筑游動(dòng)微納米機(jī)器人，但要實(shí)現(xiàn)靶向遞送，仍然需要解決血液流速、病灶微環(huán)境區(qū)域小、信號(hào)因子梯度小的難題，在技術(shù)上能時(shí)間線長距離游動(dòng)的需求愈發(fā)明顯。

圖 | 仿生設(shè)計(jì)下的游動(dòng)納米機(jī)器人和靶向遞送技術(shù)難題亟待解決，來源：吳志光，絡(luò)繹知圖整理

對(duì)游動(dòng)微納機(jī)器人實(shí)現(xiàn)藥物遞送這一研究來說，需要解決的難題主要是克服布朗運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)微納米機(jī)器人在流體中自主可控運(yùn)動(dòng)；避開免疫系統(tǒng)的清理，作為外源物質(zhì)，微納米機(jī)器人一旦進(jìn)入人體會(huì)受到免疫系統(tǒng)的攻擊；突破人體內(nèi)的諸多生物屏障，比如血腦屏障、血眼屏障等；實(shí)時(shí)成像和控制，即實(shí)時(shí)掌握送藥機(jī)器人在活體內(nèi)的位置，并控制其運(yùn)動(dòng)和放藥等。目前已經(jīng)研發(fā)出運(yùn)用化學(xué)，磁，光，超聲和電場等方式驅(qū)動(dòng)微納米機(jī)器人進(jìn)行自主運(yùn)動(dòng)，同時(shí)已有研究報(bào)道關(guān)于借助細(xì)胞膜偽裝等多種技術(shù)可使微納米機(jī)器人免于免疫細(xì)胞吞噬的研究。而后兩個(gè)問題還有待解決。吳志光教授所在哈爾濱工業(yè)大學(xué)賀強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的中性粒細(xì)胞游動(dòng)機(jī)器人的主動(dòng)藥物遞送技術(shù)或許給出了這些問題一個(gè)巧妙的答案。

中性粒細(xì)胞是人類循環(huán)系統(tǒng)最豐富的白細(xì)胞，其依賴于骨髓的不斷補(bǔ)充，是具有非常有限轉(zhuǎn)錄活性的終末分化細(xì)胞。作為天然免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞參與多種免疫和炎癥過程，在協(xié)調(diào)整體免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞在腫瘤中的作用也非常復(fù)雜，在不同條件下具有促腫瘤和抗腫瘤作用。

為了構(gòu)建可用磁場控制的中性粒細(xì)胞機(jī)器人，研究人員首先用一種嵌有磁性氧化鐵珠的凝膠和抗癌藥物紫杉醇制成納米顆粒。然后，研究人員將納米顆粒包埋在大腸桿菌細(xì)菌膜中。這種大腸桿菌膜可以類比為是細(xì)菌“外衣”，它可以防止藥物過早泄露，降低這些微粒對(duì)中性粒細(xì)胞的毒性。同時(shí)，這些納米顆粒偽裝成有害細(xì)菌，比裸露的納米顆粒更容易被小鼠中性粒細(xì)胞吞噬，因而中性粒細(xì)胞對(duì)粒子的吞噬效率得以提高。

實(shí)現(xiàn)性粒細(xì)胞游動(dòng)機(jī)器人的個(gè)體磁場驅(qū)動(dòng)在本次研究中很重要，在旋轉(zhuǎn)磁場的控制下，這些中性粒細(xì)胞的速度達(dá)到每秒 16 μm，大約是自然中性粒細(xì)胞速度的 100 倍。通過對(duì)這些中性粒細(xì)胞的監(jiān)測，研究人員可以引導(dǎo)它們?cè)谌斯せ|(zhì)上進(jìn)行復(fù)雜方向的移動(dòng)。

為了評(píng)估中性粒細(xì)胞機(jī)器人尋找炎癥的能力，研究人院將它們置于一種具有炎癥因子濃度梯度的凝膠中。這些機(jī)器人以與自然中性粒細(xì)胞相當(dāng)?shù)乃俣认蚋邼舛鹊幕瘜W(xué)物質(zhì)遷移。在血腦屏障模型中，機(jī)器人能穿過生長在聚碳酸酯膜上的小鼠細(xì)胞進(jìn)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并在暴露于炎癥信號(hào)時(shí)釋放出有效的藥物。

中性粒細(xì)胞機(jī)器人兼具天然中性粒細(xì)胞與微納機(jī)器人的自推進(jìn)功能，解決了游動(dòng)微納機(jī)器人生物相容性，生物可降解性，自動(dòng)尋找病灶，突破生物屏障的問題；首次實(shí)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤的治療，目前正在進(jìn)行優(yōu)化研究進(jìn)一步提高治療效果。

在應(yīng)用領(lǐng)域方面，游動(dòng)微納機(jī)器人治療不僅僅用于治療膠質(zhì)瘤，更是腦科和其他疾病治療平臺(tái)，將來也有望用于治療中風(fēng)、癲癇等其他疾病。當(dāng)然該技術(shù)距離完全實(shí)際轉(zhuǎn)化尚有一段時(shí)間，其中活體內(nèi)實(shí)時(shí)成像是主要制約因素之一。而在其制備材料方面，材料的生物相容性至關(guān)重要，一方面一些天然材料為構(gòu)筑基元更具優(yōu)勢，另一方面細(xì)胞本身也容易通過人體的屏障。

游動(dòng)微納機(jī)器人的發(fā)展經(jīng)歷的復(fù)雜的歷程，其驅(qū)動(dòng)階段經(jīng)歷了化學(xué)驅(qū)動(dòng)、近紅外光驅(qū)動(dòng)、磁場驅(qū)動(dòng)和微納機(jī)器人運(yùn)動(dòng)到靶向細(xì)胞這幾個(gè)階段。1959 年，諾貝爾獎(jiǎng)得主理查德·費(fèi)曼率先提出利用微型機(jī)器人治病的想法，用他的話說，就是將“外科醫(yī)生”吞下。這些“外科醫(yī)生”稱為人造微納機(jī)器人。1990 年末，納米技術(shù)的前驅(qū)羅伯特·弗雷塔斯 (Robert Freitas) 已設(shè)計(jì)出了一款名為 Respirocyte 的納米機(jī)器人。這個(gè)機(jī)器人的外殼由類金剛石材料制成（包括具有類似于金剛石結(jié)構(gòu)的任何晶體，例如藍(lán)寶石）。殼由單個(gè)原子或小的單元構(gòu)成并且可承壓最高可達(dá) 100,000 個(gè)大氣壓。這樣它可以攜帶 90 億個(gè)氧分子與二氧化碳分子、比紅血球多 236 倍。而在今天，微納機(jī)器人已經(jīng)成為多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的研究方向。除了吳教授所在的哈爾濱工業(yè)大學(xué)賀強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)，我們可以看到浙江大學(xué)、深圳先進(jìn)院、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)等多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在這一領(lǐng)域孜孜不倦地研究。

最后吳教授在談及科研工作心得的時(shí)候，他提到了“做交叉科學(xué)的時(shí)候要認(rèn)清自己，敢于向他人求教、合作”。微納機(jī)器人的發(fā)展是交叉科學(xué)的代表作，相信隨著分辨率成像、體內(nèi)高效游動(dòng)等問題的攻克，人類醫(yī)療終將迎來“微納機(jī)器人時(shí)代”。

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來源：麻省理工科技評(píng)論