腫瘤是危害人類健康和生命的主要疾病之一，隨著免疫學、細胞生物學等學科的交叉融合，腫瘤免疫治療技術迅速發(fā)展，已成為抗腫瘤治療的重要手段。

PD-1蛋白表達于活化T細胞表面，能傳導免疫信號，抑制T細胞的增殖和效應功能；PD-1的配體為PD-L1蛋白，主要表達于抗原提呈細胞（APCs）或腫瘤細胞表面。PD-L1與PD-1相互作用可抑制T細胞殺傷反應，幫助腫瘤細胞免疫逃逸，PD-1/PD-L1已成為臨床上治療多種類型腫瘤的熱門靶點。針對PD-1或PD-L1的抗體已被FDA批準用于二線甚至一線治療各種癌癥，如非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌，腎細胞癌，黑色素瘤和典型的霍奇金淋巴瘤等。但對于不同類型的腫瘤，單抗藥物的臨床反應率并不一致且普遍較低，其中部分實體瘤反應率僅為20%左右。同時，這些單抗藥物價格昂貴，大多數(shù)患者在用藥后，治療效果往往難以達到預期，并產生耐藥問題。

針對PD-1/PD-L1抗體藥物的多種不足，科學家們試圖尋找可以替代抗體的小分子藥物，提高療效，降低成本，并克服抗體藥物的耐藥性。

近日，浙江大學基礎醫(yī)學院/良渚實驗室夏宏光團隊在 Nature Communications期刊發(fā)表了題為：ARIH1 Signaling Promotes Anti-tumor Immunity by Targeting PD-L1 for Proteasomal Degradation的研究論文。

該研究篩選到了一系列能降低PD-L1膜蛋白水平的先導化合物，鑒定了PD-L1蛋白新的E3泛素連接酶ARIH1，揭示了EGFR-GSK3α-ARIH1通路調控腫瘤免疫的新機制，提示ARIH1有望成為腫瘤免疫治療的新靶點。

腫瘤有冷熱之分，即所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）。

熱腫瘤：腫瘤組織附近已經聚集了不少免疫細胞，免疫細胞已經在這里跟癌細胞發(fā)生過殊死搏斗，然而，道高一尺魔高一丈，癌細胞占據(jù)了上風，但是，勝負仍未塵埃落定，戰(zhàn)場依然“火熱”。

冷腫瘤：與熱腫瘤相對，腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細胞，這里免疫細胞未曾與癌細胞戰(zhàn)斗過，戰(zhàn)場甚至沒能點燃。

夏宏光團隊長期致力于靶向蛋白降解的機制研究和藥物開發(fā)。在該項目中，他們首先建立了基于PD-L1膜蛋白水平分析的高通量藥物篩選模型，并對2000多個FDA批準的藥物或候選藥物進行了篩選，鑒定了一系列調控PD-L1膜蛋白水平下降的先導化合物，其中包括已經報道的JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR等信號轉導通路抑制劑，以及該團隊參與研發(fā)的第三代EGFR抑制劑ES-072。

進一步研究提示，ES-072通過EGFR-GSK3α通路誘導PD-L1蛋白胞內段S279和S283位點磷酸化水平增加，促進PD-L1和ARIH1結合，調控PD-L1通過蛋白酶體降解。

EGFR-GSK3α-ARIH1信號通路調控PD-L1的蛋白酶體降解

4T1是一種小鼠乳腺癌細胞，實驗表明，ARIH1過表達的4T1細胞接種至免疫系統(tǒng)缺陷的裸鼠體內后，其生長和增殖速度與野生型4T1細胞無異；然而接種至野生型小鼠乳腺周圍皮下后，ARIH1過表達的4T1腫瘤生長顯著抑制甚至消退，同時免疫微環(huán)境中GzmB+的腫瘤殺傷性T細胞明顯增多。

考慮到4T1細胞是一種著名的冷腫瘤，PD-1/PD-L1抗體單獨使用幾乎對4T1腫瘤沒有抑制作用，該實驗結果還提示，ARIH1不僅可以調控PD-L1降解，而且可以重塑腫瘤微環(huán)境，可能是將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”的關鍵分子。

臨床上三陰性乳腺癌也是著名的 “冷腫瘤”，PD-1抗體在該適應癥上的臨床實驗已經失??；夏宏光團隊的研究成果提示，誘導ARIH1表達的藥物小分子有望成為治療包括三陰性乳腺癌在內的一系列“冷腫瘤”的靶向新藥。

浙江大學基礎醫(yī)學院吳優(yōu)倩博士后，張超副教授，2020級博士生劉小蘭及邵逸夫醫(yī)院何正富主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。浙江大學基礎醫(yī)學院、良渚實驗室夏宏光研究員為主要通訊作者，浙江大學基礎醫(yī)學院應頌敏教授和哈佛大學醫(yī)學院Ayaz Najafov博士為共同通訊作者。該項目得到國家自然科學基金的資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22467-8

來源：中國科學院微生物研究所