中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員應(yīng)浩研究組在Theranostics上，合作發(fā)表了題為Hepatic miR-378 modulates serum cholesterol levels by regulating hepatic bile acid synthesis的研究論文，并申請(qǐng)了兩項(xiàng)專利。該研究揭示出肝臟miR-378調(diào)控血清總膽固醇水平的作用及機(jī)制，為治療高膽固醇血癥的治療提供了新靶點(diǎn)。

　　甲狀腺激素具有較強(qiáng)的降膽固醇作用，揭示其調(diào)控膽固醇代謝的作用機(jī)制有助于找到治療高膽固醇血癥的新策略?？蒲腥藛T利用microarray篩選了小鼠肝臟中受甲狀腺激素調(diào)控的microRNAs，發(fā)現(xiàn)miR-378受甲狀腺激素正向調(diào)控。功能研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝臟中過表達(dá)miR-378能夠顯著降低血清總膽固醇水平。利用RNA-seq及生信分析，發(fā)現(xiàn)miR-378能夠調(diào)控膽汁酸合成經(jīng)典途徑和旁路途徑中關(guān)鍵酶CYP7B1，CYP8B1和CYP27A1的表達(dá)。利用UFLC-MS進(jìn)一步證實(shí)miR-378能同時(shí)增強(qiáng)膽汁酸合成的經(jīng)典途徑和旁路途徑，增加膽囊和糞便中膽汁酸水平。研究結(jié)果提示，miR-378可通過增加肝臟膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化及外排，加快體內(nèi)膽固醇的清除，進(jìn)而降低血清總膽固醇水平。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸合成負(fù)調(diào)控因子MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝臟中敲減MAFG可模擬肝臟過表達(dá)miR-378對(duì)膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用，而在肝臟中過表達(dá)MAFG可以逆轉(zhuǎn)過表達(dá)miR-378對(duì)膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用。研究結(jié)果提示，肝臟MAFG介導(dǎo)了miR-378對(duì)小鼠膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用。該研究還利用敲除miR-378的小鼠和肝臟特異性適度表達(dá)miR-378的小鼠，驗(yàn)證了肝臟miR-378對(duì)膽固醇和膽汁酸代謝的調(diào)控作用及機(jī)制。研究還表明，只需上調(diào)肝臟miR-378的水平兩倍（處于正常生理波動(dòng)范圍），就能讓小鼠維持較低的血清總膽固醇水平，并抵抗飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥。該研究闡明了由miR-378/MAFG介導(dǎo)的甲狀腺激素對(duì)肝臟膽汁酸合成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（圖1），提高了對(duì)甲狀腺激素復(fù)雜調(diào)控作用的認(rèn)識(shí)水平。

　　中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生孫超和劉威為論文共同第一作者，應(yīng)浩和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院副主任醫(yī)師蔣晶晶為論文共同通訊作者。研究工作得到中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員丁秋蓉、多維組學(xué)數(shù)據(jù)平臺(tái)高級(jí)工程師馮華，復(fù)旦大學(xué)教授劉赟、天津醫(yī)科大學(xué)教授房中則和北京大學(xué)教授姜長(zhǎng)濤的支持，以及中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所、分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心和武漢大學(xué)脂代謝領(lǐng)域有關(guān)專家的幫助。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)，科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和上海市浦江人才計(jì)劃等的支持。

　　論文鏈接

受TH調(diào)控的肝臟miR-378調(diào)節(jié)膽固醇和膽汁酸代謝的作用機(jī)制

來源： 上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所