近期，Genome Biology在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主任孫藝華、中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員邵振和中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員季紅斌、孟飛龍等的合作研究成果——A systematic dissection of the epigenomic heterogeneity of lung adenocarcinoma reveals two different subclasses with distinct prognosis and core regulatory networks。

肺腺癌是肺癌中最常見的病理類型，它的總體預(yù)后仍較差，并在病理形態(tài)、基因突變等方面表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，即便相同疾病階段的患者往往也存在較大預(yù)后差別。已有研究系統(tǒng)分析了這些差異，建立了多種分類模型，其中，病理亞型分型已得到廣泛臨床應(yīng)用。表觀遺傳變化同樣是癌癥發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，但學(xué)界對(duì)其在肺腺癌中的作用還知之甚少。

該研究中，研究人員收集生成了42例肺腺癌病人腫瘤和瘤旁正常肺組織的RNA-seq和H3K27ac組蛋白修飾ChIP-seq數(shù)據(jù)。通過應(yīng)用邵振組開發(fā)的MAnorm2模型，獲得了數(shù)千個(gè)腫瘤和正常組織之間的差異H3K27ac修飾位點(diǎn)，進(jìn)而鑒定出它們各自特異的增強(qiáng)子和超級(jí)增強(qiáng)子。但是，這些差異調(diào)控位點(diǎn)難以解釋病人腫瘤之間的高度表觀異質(zhì)性。因此，研究人員基于MAnorm2設(shè)計(jì)了一個(gè)新計(jì)算模型，對(duì)病人腫瘤間的表觀異質(zhì)性進(jìn)行定量計(jì)算建模，鑒定了4615個(gè)病人間顯著高差異的H3K27ac修飾位點(diǎn)，并基于它們對(duì)病人進(jìn)行分型，定義了兩組總體和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間存在顯著差異的亞組Group I（G I，預(yù)后好）和Group II（G II，預(yù)后差）。進(jìn)一步通過超級(jí)增強(qiáng)子和差異表達(dá)等計(jì)算和實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)G I特異的超級(jí)增強(qiáng)子下游富集了更多與細(xì)胞譜系分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，而G II則偏向處于更高的細(xì)胞增殖和去分化狀態(tài)。

為探索這個(gè)基于表觀組的肺腺癌分型模型能否應(yīng)用于其他病人，研究人員利用兩個(gè)亞組各自的特征基因集，將TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的肺腺癌病人分為G I-like和G II-like兩組，并發(fā)現(xiàn)他們具有顯著不同的生存時(shí)間，而且G II-like病人總體上具有更高的腫瘤突變負(fù)荷和更多的抑癌基因突變。其中，即使是被臨床診斷鑒定為TNM stage I的TCGA病人，被判定為GII-like的病人同樣表現(xiàn)出顯著更差的預(yù)后，說明該分型模型可作為TNM分期的有益補(bǔ)充。為進(jìn)一步探究導(dǎo)致兩個(gè)亞組不同臨床表型的調(diào)控機(jī)制，研究人員圍繞亞組間差異表達(dá)調(diào)控因子系統(tǒng)構(gòu)建了基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，從中定義出兩個(gè)亞組各自的核心調(diào)控因子，并發(fā)現(xiàn)G I的核心調(diào)控因子調(diào)控了很多經(jīng)典抑癌基因?；谶@一模式，研究人員鑒定出一個(gè)新肺腺癌抑癌基因CLU，并通過基因過表達(dá)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其能夠抑制肺腺癌細(xì)胞增殖，而該基因的敲低及其上游GI特異性增強(qiáng)子的敲除均導(dǎo)致肺腺癌細(xì)胞增殖加快。因此，抑癌基因的進(jìn)一步失能很可能是G II具有更差預(yù)后的重要原因之一。

研究工作得到科學(xué)技術(shù)部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等的支持。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)生袁崇澤，上海營(yíng)養(yǎng)與健康所博士生陳浩杰、博士后涂世奇和分子細(xì)胞卓越中心黃馨怡為論文的共同第一作者。

論文鏈接

　?。ˋ）肺腺癌病人腫瘤組織表現(xiàn)出更高的表觀異質(zhì)性。（B）MAnorm2鑒定的腫瘤和瘤旁正常組織之間差異H3K27ac修飾位點(diǎn)。（C）鑒定病人腫瘤組織間顯著高差異的H3K27ac位點(diǎn)。（D）基于病人腫瘤表觀異質(zhì)性將42例肺腺癌病人分為病理顯著不同的兩個(gè)亞組。（E）兩個(gè)亞組各自特異的核心調(diào)控因子和表觀調(diào)控元件對(duì)抑癌基因的差異調(diào)控作用

來源： 上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所