? ? ? ? 通過對(duì)超過 64萬(wàn)人的外顯子組進(jìn)行測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)了與身體質(zhì)量指數(shù) (BMI) 密切相關(guān)的罕見基因編碼變異——包括 GPR75 變異，后者可在小鼠模型中賦予小鼠防止肥胖的能力。這些發(fā)現(xiàn)不僅為肥胖癥提供了可能的治療靶點(diǎn)，而且還證明了大規(guī)模外顯子組測(cè)序?qū)Πl(fā)現(xiàn)可提供新的及可能得到轉(zhuǎn)化應(yīng)用的生物學(xué)功能的稀有編碼變體的能力和多種用途。體脂是一種遺傳性很高的特征，體脂過多導(dǎo)致的肥胖與人類的多種疾病有關(guān)，其中包括糖尿病、癌癥和心臟病。雖然眾所周知，遺傳因素在能量平衡和體脂調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，但基因和稀有編碼變異如何使個(gè)體易患肥胖癥或保護(hù)其免受肥胖癥的影響則還不完全清楚。了解這一點(diǎn)可為開發(fā)用于治療肥胖癥的安全有效策略提供門徑。

? ? ? ? ?Akbari 等人對(duì)來自英國(guó)、美國(guó)和墨西哥的 64萬(wàn)5626 名個(gè)體的外顯子組進(jìn)行了測(cè)序；他們發(fā)現(xiàn)了一組 16 個(gè)基因，其中罕見的編碼變異表現(xiàn)了與 BMI 在外顯子組范圍內(nèi)的明顯關(guān)聯(lián)。GPR75是罕見編碼變異之一，這是一種腦中表達(dá)的 G 蛋白偶聯(lián)受體；在每 10000 個(gè)被測(cè)序的個(gè)體中，大約會(huì)有 4 人被觀察到有GPR75，它與較低的 BMI 相關(guān)。在小鼠中敲除該基因會(huì)導(dǎo)致對(duì)高脂膳食所致體重增加的抵抗力及控制血糖能力改善。Giles Yeo 和 Stephan O’Rahilly 在相關(guān)的《視角》中寫道：“Akbari 等人的研究所展示的發(fā)現(xiàn)原則超越了控制體重和肥胖癥的范疇。大規(guī)模的人類外顯子組測(cè)序有可能成為重要性日益增加的發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物生物學(xué)機(jī)制線索的切入點(diǎn)?！?/p>

###