偏頭痛是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。偏頭痛會(huì)伴隨抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其他慢性疼痛等病癥。5-羥色胺（5-HT）家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經(jīng)疾病的重要靶點(diǎn)。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關(guān)。
　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)課題組利用冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了5-HT1F受體結(jié)合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了拉米替坦選擇性結(jié)合5-HT1F受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。7月8日，相關(guān)研究成果以Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex為題，在線發(fā)表在《細(xì)胞研究》上。
　　5-HT1F屬于5-HT1亞家族成員，但在同源性和配體激活效應(yīng)上與該亞家族的其他亞型差別相對(duì)較大，這使5-HT1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過純化、冷凍制樣和數(shù)據(jù)處理等條件摸索，突破了5-HT1F受體-G蛋白復(fù)合物表達(dá)量低、復(fù)合物組裝不穩(wěn)定的技術(shù)瓶頸，獲得高質(zhì)量的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。5-HT1F受體的胞外區(qū)附近結(jié)構(gòu)相對(duì)其他5-HT亞型受體具有顯著的構(gòu)象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結(jié)合5-HT1F受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
　　徐華強(qiáng)課題組致力于在5-羥色胺家族受體的結(jié)構(gòu)與功能研究，并取得了一系列成果。該研究團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表首個(gè)5-HT1B受體的晶體結(jié)構(gòu)；在Cell Discovery上發(fā)表了首個(gè)拮抗?fàn)顟B(tài)的5-HT1B受體結(jié)構(gòu)；在Nature上發(fā)表3個(gè)不同亞型的5-HT受體與G蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并首次揭示了5-HT受體的脂質(zhì)調(diào)控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機(jī)制。該團(tuán)隊(duì)在5-HT1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機(jī)制上的成果，推動(dòng)了5-HT受體系統(tǒng)研究的發(fā)展。
　　研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家科技重大專項(xiàng)的資助。
研究揭示抗偏頭痛藥物選擇性作用機(jī)制-肽度TIMEDOO
　　a-b、5-HT1F-Gi-拉米替坦復(fù)合物的電鏡密度圖（a）和原子模型（b）；c、拉米替坦的結(jié)合口袋示意圖；d、拉米替坦與5-HT1F受體的相互作用模式圖；e、G蛋白招募實(shí)驗(yàn)顯示拉米替坦對(duì)5-HT1F受體具有高度選擇性
來源： 上海藥物研究所