2021年7月9日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（深圳市第三人民醫(yī)院/南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）張政教授、生命科學(xué)學(xué)院與北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心王新泉教授、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳志偉教授以及中國(guó)食品藥品檢定研究院王佑春研究員合作，在《自然通訊》（Nature Communications）雜志發(fā)表題為“抗新冠病毒IGHV3-53/3-66公共抗體的強(qiáng)效中和活性及其在新冠刺突蛋白上共同的逃逸突變位點(diǎn)”（Potent and protective IGHV3-53/3-66 public antibodies and their shared escape mutant on the spike of SARS-CoV-2）的研究論文。該論文分析了從不同新冠患者分離得到的IGHV3-53/3-66系公共抗體的異同之處及其對(duì)刺突蛋白K417突變位點(diǎn)的敏感性，揭示了新冠病毒突變對(duì)不同患者體內(nèi)已產(chǎn)生的強(qiáng)效中和抗體構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，為下一步抗新冠廣譜疫苗設(shè)計(jì)提供科學(xué)基礎(chǔ)。這是該團(tuán)隊(duì)在抗新冠抗體研究一系列成果后（兩篇《自然》(Nature)、一篇《免疫學(xué)》(Immunity)、一篇《自然通訊》(Nature Communications)、一篇《細(xì)胞研究》(Cell Research) ）又一重要工作。

圖1 抗新冠病毒IGHV3-53/3-66公共抗體與RBD受體結(jié)合區(qū)域的結(jié)構(gòu)解析

目前全球新冠病毒感染患者已經(jīng)累計(jì)確診超過1億8000萬例，多數(shù)感染者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一系列的中和抗體（nAbs），強(qiáng)效的中和抗體對(duì)新冠肺炎的治療及預(yù)防具有非常重要的作用。研究團(tuán)隊(duì)從八位新冠病毒野生株感染者體內(nèi)分離得到165株結(jié)合新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域（RBD，receptor binding domain）的抗體，發(fā)現(xiàn)不同患者體內(nèi)均能誘導(dǎo)出IGHV3-53/3-66基因譜系的抗體，被稱為公共抗體（publicantibody）。研究團(tuán)隊(duì)通過分析比較四株公共抗體與RBD復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，從原子層面發(fā)現(xiàn)，該類公共抗體與新冠病毒受體結(jié)合區(qū)域RBD的結(jié)合角度與結(jié)合表位非常相似，與新冠病毒受體ACE2均有強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)能力。該類公共抗體對(duì)新冠病毒野生株具有強(qiáng)效中和能力，倉(cāng)鼠動(dòng)物模型的保護(hù)實(shí)驗(yàn)也證明該類抗體對(duì)新冠病毒野生株具有非常出色的保護(hù)能力。

圖2 新冠病毒刺突蛋白K417單點(diǎn)突變對(duì)IGHV3-53/3-66公共抗體的影響

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了四株公共抗體與新冠病毒RBD區(qū)域結(jié)合的差異之處，并利用基于表達(dá)新冠刺突蛋白的水皰性口炎病毒（VSV）系統(tǒng)快速篩選出帶有K417N/T位點(diǎn)的逃逸突變株。目前對(duì)全球影響較大的新冠突變株，南非株（B.1.351）和巴西株（P.1）均帶有K417位點(diǎn)突變，因此研究團(tuán)隊(duì)將該位點(diǎn)已出現(xiàn)的突變?nèi)鏚417N/T/A/E/R構(gòu)建假病毒，評(píng)估發(fā)現(xiàn)對(duì)此類公共抗體大都產(chǎn)生逃逸，唯一例外的P2C-1F11盡管結(jié)合表位也包括K417位點(diǎn)，但并不受其突變的影響。以上研究結(jié)果闡明了新冠患者體內(nèi)IGHV3-53/3-66公共抗體的產(chǎn)生、與新冠病毒RBD區(qū)域結(jié)合的一致性及復(fù)雜的差異點(diǎn)，并分析了新冠病毒重要突變位點(diǎn)對(duì)此類公共抗體的影響，為抗體藥物的選擇與優(yōu)化以及下一代廣譜疫苗的設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵信息和指導(dǎo)。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張綺博士、深圳市第三人民醫(yī)院鞠斌博士、清華大學(xué)生命學(xué)院葛紀(jì)彎博士、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jasper Fuk-Woo Chan等為本文共同第一作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、深圳市第三人民醫(yī)院張政教授、清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳志偉教授以及中國(guó)食品藥品檢定研究院王佑春研究員為本文共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所鄭愛華研究員為該工作提供了大量的幫助和指導(dǎo)。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專項(xiàng)、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)、深圳灣研究基金、比爾蓋茨基金會(huì)、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、清華大學(xué)春風(fēng)基金、廣東基礎(chǔ)科學(xué)與應(yīng)用研究基金會(huì)、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、騰訊基金會(huì)、水滴籌、華控基金等機(jī)構(gòu)的大力支持，上海同步輻射光源和國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）設(shè)施清華大學(xué)基地為本研究提供了設(shè)備和技術(shù)支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24514-w

來源：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院