2021年8月31日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院郭增才課題組在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線發(fā)表題為《皮層-基底節(jié)-丘腦-皮層通道在短時(shí)記憶中的作用》（A Cortico-basal ganglia-thalamo-cortical Channel Underlying Short-term Memory）的研究論文，揭示皮層、基底節(jié)和丘腦形成的多腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)如何促進(jìn)工作記憶（的短時(shí)記憶成分）的形成。工作記憶將信息短暫地存儲(chǔ)在大腦中，其對(duì)學(xué)習(xí)、推理、決策和意識(shí)等復(fù)雜認(rèn)知行為起關(guān)鍵作用?；诠ぷ饔洃浽谌祟惛呒?jí)認(rèn)知活動(dòng)中的重要性，Goldman-Rakic甚至把它評(píng)價(jià)為“也許是人類心理進(jìn)化中最重要的成就”。過(guò)去的一個(gè)多世紀(jì)，科學(xué)家采用腦區(qū)損傷方法發(fā)現(xiàn)很多腦區(qū)與工作記憶相關(guān)，使用電生理記錄技術(shù)發(fā)現(xiàn)很多腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)編碼工作記憶信息，這些結(jié)果表明工作記憶在大腦中具有廣泛分布的特點(diǎn)。在工作記憶過(guò)程中，不同記憶會(huì)引起同一群神經(jīng)元的不同響應(yīng)，多腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)如何影響神經(jīng)元產(chǎn)生不同響應(yīng)來(lái)編碼不同記憶信息并不清楚。首先，研究者確立基底節(jié)系統(tǒng)對(duì)工作記憶（的短時(shí)記憶成分）的重要性。在延遲反應(yīng)任務(wù)中，小鼠的胡須在采樣區(qū)間接受兩種不同的擾動(dòng)，在短暫的延遲后小鼠需要根據(jù)胡須刺激的強(qiáng)弱有選擇性地舔左邊或右邊的水嘴來(lái)獲取獎(jiǎng)賞（圖1A）。在采樣區(qū)間，既沒(méi)有感覺(jué)信息的輸入也沒(méi)有運(yùn)動(dòng)信息的輸出，因此該時(shí)間段編碼了短時(shí)記憶。研究者采用光遺傳技術(shù)，在短時(shí)記憶區(qū)間特異地激活或抑制基底節(jié)到丘腦的投射（圖1B, D），發(fā)現(xiàn)光遺傳操控特異地影響小鼠的選擇偏好性（圖1C, E），說(shuō)明基底節(jié)系統(tǒng)對(duì)工作記憶有重要作用。
圖1、 激活或抑制基底節(jié)到丘腦的投射對(duì)小鼠的選擇偏好產(chǎn)生特異的影響?；坠?jié)的輸出核團(tuán)黑質(zhì)網(wǎng)狀部SNr表達(dá)ChR2或者Arch，通過(guò)光纖照射丘腦VM區(qū)可特異性地激活或抑制SNr到VM的投射。激活左半腦的投射產(chǎn)生對(duì)同側(cè)的偏好性，抑制則產(chǎn)生對(duì)對(duì)側(cè)的偏好性。然后，研究者研究擾動(dòng)基底節(jié)到丘腦的投射如何影響皮層的神經(jīng)活動(dòng)。前運(yùn)動(dòng)皮層（ALM）的神經(jīng)元編碼不同試驗(yàn)類型，即在不同試驗(yàn)類型中神經(jīng)元的活動(dòng)具有差異（選擇性神經(jīng)活動(dòng)）（圖2B, F）。干擾SNr到丘腦的投射會(huì)顯著地降低ALM神經(jīng)元的選擇性（圖 2C, G）。在不同試驗(yàn)類型中，群體神經(jīng)元活動(dòng)在高維空間中形成不同的軌跡，研究者進(jìn)一步采用降維分析方法將軌跡投影到編碼方向（圖2D, H）。激活SNr到VM的投射特異地推動(dòng)ALM神經(jīng)元對(duì)側(cè)軌跡向同側(cè)靠近，而抑制則會(huì)使ALM神經(jīng)元同側(cè)軌跡向?qū)?cè)靠攏（圖2D, H）。操控丘腦的另一個(gè)抑制性輸入（來(lái)自丘腦網(wǎng)狀核）并不能特異地調(diào)控ALM軌跡，表明基底節(jié)到丘腦的投射有選擇性地調(diào)控皮層對(duì)工作記憶的編碼。
圖2、 激活或抑制SNr到VM的投射特異地調(diào)控ALM群體神經(jīng)元的工作記憶編碼軌跡。黑質(zhì)網(wǎng)狀部SNr的神經(jīng)元如何編碼工作記憶？研究者采用多通道電生理技術(shù)從大腦深層記錄到了695個(gè)SNr神經(jīng)元（圖3A），發(fā)現(xiàn)SNr神經(jīng)元的活動(dòng)可編碼感覺(jué)、抉擇和對(duì)錯(cuò)信息（圖3C）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抉擇信息在SNr中存在一個(gè)熱點(diǎn)區(qū)域，這個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元編碼更多的試驗(yàn)類型信息（圖3B）。
圖3、 SNr神經(jīng)元的記錄和編碼分布特點(diǎn)。那么SNr神經(jīng)元的編碼信息從哪里來(lái)呢？研究者進(jìn)一步在記錄SNr神經(jīng)活動(dòng)的同時(shí)抑制前運(yùn)動(dòng)皮層ALM的神經(jīng)活動(dòng)（圖4A）。皮層的抑制可顯著降低SNr神經(jīng)元的選擇性，表明皮層給基底節(jié)系統(tǒng)提供關(guān)鍵輸入信息（圖4B）。同時(shí)皮層抑制特異地影響SNr神經(jīng)活動(dòng)的軌跡，將對(duì)側(cè)試驗(yàn)中的活動(dòng)軌跡推向同側(cè)軌跡（圖4C），表明皮層可有特異地調(diào)控SNr對(duì)工作記憶的編碼。
圖4、SNr神經(jīng)元的選擇性來(lái)源于皮層ALM。皮層和基底節(jié)神經(jīng)元都有編碼工作記憶的能力，并且皮層對(duì)于不同試驗(yàn)類型的編碼軌跡受基底節(jié)到丘腦投射的特異性影響，而基底節(jié)的選擇性也依賴于皮層。這些結(jié)果表明皮層-基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路共同調(diào)控工作記憶信息的產(chǎn)生，基底節(jié)系統(tǒng)的功能失調(diào)不僅導(dǎo)致帕金森和亨廷頓舞蹈癥等運(yùn)動(dòng)疾病，還對(duì)工作記憶功能產(chǎn)生重要影響。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭增才研究員為本文通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2016級(jí)博士生王玉和2015級(jí)尹鑫鑫博士為并列第一作者，2014級(jí)張洲洲博士，2019級(jí)博士生李潔玨和趙聞?wù)Z共同參與了該課題的研究。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（31871048，32021002）的資助。郭增才課題組受到清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院的支持。
原文鏈接：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00577-8
來(lái)源：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院
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